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《科学》:减肥神药,欺骗大脑!韩美科学家联合发现GLP-1RA增加餐前饱腹感的神经机制丨科学大发现
2024-06-28
·
奇点网
临床结果
临床研究
*仅供医学专业人士阅读参考 本周二,
胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)司美格鲁肽
的新适应证——长期体重管理——在我国获批,让我国
肥胖症
患者有了一种全新的治疗选择。 从临床研究结果来看,使用
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
会增加
肥胖
患者的饱腹感,降低
肥胖
患者对食物的渴求,最终通过减少热量摄入达到减重的目的。 以上现象说明,GLP-1RA可能是通过调节餐前饱腹感达到控制食物摄入量的目的。不过,目前GLP-1RA的靶神经元仍不确定,受GLP-1RA调控的餐前饱腹感神经通路就更是无人知晓了。 今天,由韩国首尔国立大学医学院Hyung Jin Choi和美国得克萨斯大学西南医学中心Kevin W. Williams领衔的研究团队,在顶级期刊《科学》上发表一项重磅研究成果[1],一举破解了上述谜题。 他们基于人体和小鼠的研究数据发现,GLP-1RA确实会在我们开始吃东西之前,就激活大脑特定区域的神经元,让我们迅速产生饱腹感。从机制上讲,GLP-1RA可以直接激活下丘脑背内侧核(DMH)中表达GLP-1受体(GLP-1R)的神经元(DMHGLP-1R),促使DMHGLP-1R神经元抑制下游弓状核表达NPY/
AgRP
的神经元(ARCNPY/
AgRP
),进而调节饱腹感和食物的摄入。 这项研究成果不仅揭示了GLP-1RA调节饱腹感的神经学机制,也为
肥胖
等
代谢疾病
提供了新的神经治疗靶点。 ▲ 论文首页截图 为了证实
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
GLP-1RA
可以调节餐前饱腹感,研究人员首先在
肥胖
患者身上开展了一项临床试验。在进食的三个不同阶段调查不使用或使用GLP-1RA受试者的饱腹感情况,这三个阶段分别是:基线阶段(看到食物之前),餐前阶段(看到食物到开始吃之前),进食阶段(开始吃之后)。 从临床研究结果来看,使用GLP-1RA的受试者,在三个阶段饱腹指数不断攀升;对照组的饱腹指数一开始就比GLP-1RA组低,而且在前两个阶段不断下降,在第三个阶段才升高。不难看出,GLP-1RA确实能提高受试者的餐前饱腹感。 ▲ 研究过程及饱腹感的变化 在人体内确认GLP-1RA可以调节餐前饱腹感之后,研究人员接下来就着手寻找GLP-1RA作用的靶神经元和相关的神经通路。 他们首先关注的是下丘脑中的ARCNPY/
AgRP
神经元,因为已知它们与饱腹感和饥饿感关系密切。而且之前的研究也已经发现,
GLP-1
和GLP-1RA通过调节GABA能神经元抑制ARCNPY/
AgRP
神经元活性,而发挥抑制作用的GABA能神经元可能就在下丘脑背内侧核(DMH)。 既然是寻找GLP-1RA的靶神经元,那么表达
GLP-1R
的下丘脑背内侧核神经元(DMHGLP-1R)自然就成了研究人员重点关注的对象。通过对小鼠大脑进行3D成像,他们发现DMHGLP-1R神经元确实可以投射到弓状核(ARC)。这也暗示,DMHGLP-1R神经元可能就是ARCNPY/
AgRP
神经元的上游调节器。 ▲ 下丘脑背内侧核(DMH)和弓状核(ARC) 于是他们借助于光遗传学技术,探索了DMHGLP-1R神经元的功能。研究结果表明,激活DMHGLP-1R神经元足以产生饱腹感,而且DMHGLP-1R神经元是调节饱腹感所必需的。 他们还基于小鼠模型,通过多种实验手段证实部分DMHGLP-1R神经元确实在开始进食之前,就将外部信息和内部状态连接起来,进而调节进食前的饱腹感。 他们还注意到,使用GLP-1RA可增强DMHGLP-1R神经元的功能,抑制DMHGLP-1R神经元的活性,就会消除GLP-1RA诱发饱腹感的能力。 在研究的最后,研究人员采用光遗传-电生理环路示踪(CRACM)技术,探索了DMHGLP-1R神经元与ARCNPY/
AgRP
神经元之间是否存在突触耦合。研究结论是,激活DMHGLP-1R神经元会直接抑制ARCNPY/
AgRP
神经元。这也证实了DMHGLP-1R→ARCNPY/AgRP这一餐前饱腹感神经回路的存在。 ▲ DMHGLP-1R→ARCNPY/
AgRP
神经回路 总的来说,Hyung Jin Choi/Kevin W. Williams团队的这项研究成果,阐明了GLP-1RA发挥减重作用的核心机制,不仅确定了GLP-1RA的靶神经元,还发现了GLP-1RA能即时调控进食行为的神经回路,加深了我们对餐前饱腹感的认知。 未来,这项研究成果,不仅可以优化GLP-1RA的研发,还为
肥胖
等
代谢疾病
的治疗提供了新的潜在靶点。 参考文献: [1].Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. Published online June 27, 2024. doi:10.1126/science.adj2537 本文作者丨BioTalker
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机构
-
适应症
肥胖
代谢性疾病
靶点
AGRP
GLP-1
GLP-1R
药物
司美格鲁肽(华润双鹤)
度拉糖肽
甘精胰岛素利司那肽
[+6]
标准版
¥
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