越来越好！中国哪些中成药成功进入国际市场？

2023-05-01

临床3期申请上市上市批准

在中国，中医作为盛行的医疗系统的一部分，每天用于治疗和预防各种疾病。典型的中医药（TCM）疗法主要包括中草药、针灸、艾灸、按摩等。中草药主要包括单味药、验方、中成药等。这些中医药疗法在众多疾病的治疗中发挥了重要作用，为癌症、缺血性脑卒中、肠易激综合征等多种复杂疾病提供了有效的治疗方法。尽管中医药在临床上得到了广泛的应用，但科学地证明其疗效，汇集有质量的临床证据仍是一个挑战。为了实现质量、安全性和有效性更好的目标，中国政府和监管机构正在全力鼓励和促进中药的开发。目前， WHO已有29个成员国制定了规范中医药的法律，世界总人口的1/3以上接受过中医药疗法。中成药是中医不可缺少的一部分，主要是指由中药材制备的一种特殊的中药制剂。中成药的剂型很多，有丸剂、片剂、胶囊剂、液体剂、注射剂等。与中药饮片相比，中成药具有管理方便、用量准确等优点，这也是其作为重要的医疗资源在中国临床上得到普遍接受和广泛应用的原因。根据《2021年国家中药监管蓝皮书》，截至2021年底，我国有中药公司2225家，中成药品种8670个，当年营业收入4862亿元。近年来，许多中药公司不断探索，试图在海外注册药品，拓展国际市场。到目前为止，多种中成药已在俄罗斯、加拿大、英国、荷兰、越南等几个国家和地区成功注册为药品。此外，多种中成药已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，在美国进行 II 期或 III 期临床试验。表1.在国外国家和地区注册的中成药的产品特点表2. FDA批准开展 II 期或 III 期临床试验的中成药的产品特性呼吸道传染病中成药呼吸道传染病主要由病毒或细菌引起，常具有传染性，在世界范围内构成重大公共卫生问题。在中国3000多年的历史中，中医在治疗呼吸道传染病方面效果很好。中医药已被用作大流行和地方病的常规治疗，包括严重急性呼吸综合征 (SARS)、中东呼吸综合征 (MERS)、COVID-19以及由流感和登革病毒引起的季节性流行病。特别值得注意的一点是，连花清瘟胶囊、金花清肝颗粒、疏风解毒胶囊等几种中成药在治疗呼吸道传染病方面具有明显优势。表3. 部分呼吸道传染病中成药的临床试验连花清瘟胶囊中成药连花清瘟胶囊最初于2003年开发用于治疗SARS，2004年获得国家食品药品监督管理局 (CFDA) 批准。连花清瘟胶囊出自麻杏石甘汤和银翘散两个经典而有效的方剂。胶囊有连翘（连翘）、金银花（金银花）等13味中药成分（图1）。连花清瘟胶囊的主要有效成分已被确定，包括槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、靛蓝、汉黄芩素、色胺菊酯等。在过去的几十年里，连花清瘟胶囊被广泛用于治疗病毒性流感、冠状病毒引起的肺炎、普通感冒和其他疾病。该胶囊作为广谱抗病毒、抗菌、解热和抗炎药物有效，可减少咳嗽和咳痰，并调节呼吸系统的免疫。在我国和其他国家对连花清瘟胶囊治疗SARS、流感、COVID-19进行了一系列临床试验和基础研究。此外，他们还在美国成功进入治疗急性单纯性流感的 II 期临床试验 (NCT02867358)。至此，连花清瘟胶囊逐渐进入国际市场，并在29个国家和地区成功注册。图1. 连花清瘟胶囊的组成金花清肝颗粒中成药金花清肝颗粒原研制于2009年治疗H1N1，2016年获 CFDA 批准。金花清肝颗粒由两个经典中药方剂麻-石甘汤和银翘散创制而成，它们含有金银花（金银花）、石膏纤维（石高）、麻黄（麻黄）等11味中药（图2）。过去，金花清肝颗粒被用于 H1N1 流感的治疗，它们在减轻流感患者的症状和促进恢复方面表现出明显的疗效。COVID-19 爆发以来，金花清肝颗粒在抗击 SARS-CoV-2 方面表现出明显的功效，在我国已被推荐为《COVID-19诊疗方案》中的服药。而且，他们在美国已经成功进入了一项关于治疗 COVID-19 的 II 期临床试验 (NCT04723524)(https://clinicaltrials.gov/)，这意味着金花清肝颗粒开始获得全球认可。图2. 金花清肝颗粒的组成疏风解毒胶囊中成药疏风解毒胶囊原研制于2009年，用于治疗H1N1，同年获得 CFDA 批准。由中国民间验方创制，由虎杖、连翘（连翘）、板蓝根（板兰根）等8味中药组成。疏风解毒胶囊主要用于治疗流感、咽喉肿痛、流行性腮腺炎、链球菌性咽喉等具有抗炎、免疫调节、抗病毒等特性的上呼吸道感染。自2009年以来，我国根据政府建议 (NHC 2010) 使用疏风解毒胶囊治疗 H1N1 流感，它们代表了防治呼吸道传染病的一线中药。自 COVID-19 爆发以来，疏风解毒胶囊在对抗 SARS-CoV-2 方面表现出明显的功效，在我国已被推荐为《COVID-19诊疗方案》中的用药。图3. 疏风解毒胶囊组成心脑血管类中成药心脑血管疾病是与心脏、大脑血管有关的常见疾病，主要包括心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死、心律失常、高血压、脑卒中等。虽然近年来预防和治疗有所改善，但心脑血管疾病仍然是全球致残和致死的主要原因。近年来的研究表明，复方丹参滴丸（复方丹参滴丸）、华佗再造丸、通心络胶囊等中药可能是预防治疗这些疾病的候选药物。表4. 心脑血管类中成药的临床试验复方丹参滴丸复方丹参滴丸是国家药监局于1995年批准的中成药，在我国常用于治疗冠心病 (CHD)，尤其是心绞痛。它们还用于治疗糖尿病视网膜病变和急性高原暴露。复方丹参滴丸是美国第一个完成治疗慢性稳定型心绞痛的 II 期临床试验 (NCT00797953) 的中成药，治疗稳定型心绞痛的 III 期临床试验 (NCT03789552) 正在进行中。复方丹参滴丸的主要有效成分已被确定，包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸、三七皂苷、人参皂苷等。图4. 复方丹参滴丸 (A) 和华佗再造丸 (B) 的组成华佗再造丸中成药华佗再造丸在《中国药典》（中华人民共和国药典委员会，2015）中被列为治疗中风的首选药物。常用于治疗脑血管疾病，促进脑卒中后康复。在美国进行了一项 III 期临床试验 (NCT04910256)，评价了华佗再造丸在缺血性卒中后患者中的疗效和安全性 (https://clinicaltrials.gov/) 。而且，华佗再造丸已注册为药品，在全球29个国家或地区销售，连续10多年位居中药出口前列。它们是由川芎（川芎）、红四（吴茱萸）、冰片（冰片）等成分配制而成的专有处方，它们通过减轻被破坏的微循环，通过预防脑血栓形成而发挥作用。通心络胶囊通心络胶囊是1996年获得 CFDA 批准的中成药。国内常用于治疗缺血性脑血管病、心绞痛。主要由人参（仁参）、日本水蛭（水制）、产短梗菜（乌宫）、土鳖虫（地鳖虫）、马氏珠（钱子）等12味中药组成。胶囊活血化瘀，现代药理研究表明，通心络胶囊能改善血管内皮细胞功能，降低血液粘度，调节血脂，改善血液流变学，稳定动脉粥样硬化斑块。通心络胶囊在临床上治疗心脑血管疾病表现良好，其机制也得到了积极的研究。通心络胶囊对缺血性脑卒中后血脑屏障 (BBB) 破坏有保护作用。图5. 通心络胶囊组成肿瘤中成药癌症已成为世界各国死亡的主要原因和提高预期寿命的重要障碍。近几十年来，中医药的应用越来越多，以其防治癌症的显著作用而闻名。被中医师和其他医护人员广泛用于缓解癌症患者的症状，控制癌症疗法的不良反应和毒副反应，从而改善患者QOL，预防复发，延长生存期。表5. 部分肿瘤中成药的临床试验妇科疾病中成药妇科疾病，包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、不孕、原发性痛经和经前综合征，是女性人群中的常见现象。这些疾病大多会给女性带来多种不适和不便，如令人烦恼的月经量多、痛经和不孕；这些疾病可能不是对生活的真正威胁，但会极大地影响女性的生活质量。中医治疗妇科疾病已有两千多年的历史。东汉时期（公元25—220年）张仲景所著的《金匮要略》名著系统地记载了妇女妊娠相关疾病、产后疾病及其他常见病的防治。特别值得注意的一点是，桂枝茯苓胶囊等几种中成药在治疗妇科疾病方面具有明显优势。美国 FDA 已完成桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经的Ⅱ期临床试验 (NCT01588236)，发现其有效且安全。表6. 部分妇科疾病中成药临床试验总结中成药作为中医不可或缺的一部分，在我国防治疾病中发挥了重要作用。大多数中成药来源于中医古方，临床有效。由于中成药使用方便、储存方便、经济有效，作为重要的医疗资源，在中国临床上得到了普遍接受和广泛应用。中成药在国际市场上越来越受欢迎，这代表着中医药全球接受度的突破。为保证最终产品的质量一致可接受，中成药公司应关注生产链中的所有环节。而且，符合国际标准的高质量临床数据，以及明确作用机制的鉴定，对世界各地中成药的进一步开发和验收绝对至关重要。总之，希望未来有更多的中成药进入国际市场，造福世界各地的人。参考文献：Recent advances in Chinese patent medicines entering the international marketThe positive role of traditional Chinese medicine as an adjunctive therapy for cancer. Biosci Trends. 2021; 15:283-298.