TongXinLuo

9月26日，由首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属华山医院等50家医院联合开展的“通心络胶囊治疗缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究”（简称“TISS研究”）结果正式发表于国际期刊JAMA Network Open。 JAMA Network Open文章发布截图 研究结果显示，在标准治疗的基础上加用通心络后，通心络以1.33的优势比（OR），显著提高了急性缺血性卒中（AIS）患者90天独立生活的比例，为卒中患者带来更多临床获益[1]。 卒中防治迫在眉睫 神经保护剂通心络添新招 卒中具有发病率高、复发率高、致残率高、死亡率高及经济负担高的“五高”特点，是威胁我国国民健康的主因之一。根据《中国卒中报告2020》（中文版），全球疾病负担（global burden of disease,GBD）研究结果显示，2019年我国新发卒中394万例，卒中患者达到2876万例，卒中死亡人数为219万例，卒中防治迫在眉睫。 卒中主要分为缺血性卒中和出血性卒中，其中超七成为缺血性卒中。众所周知，急性缺血性卒中患者在恢复脑灌注之前，每一分钟将会死亡190万个神经元、140亿个神经突触[2]。因此，保护卒中患者神经功能是首要。通心络作为源于络病理论的创新型中药，具有血液保护、血管保护和基于微血管保护的缺血组织保护三重作用，在防治缺血性心脑血管病方面具有独特优势。 药理学研究表明，通心络具有扩张血管、抗血小板、抗凝、溶栓和降脂等作用，对缺血性脑损伤具有一定的保护作用。基础实验表明，通心络可促进微血管新生、增加脑微血管密度，上调微血管内皮细胞紧密连接蛋白表达、保护血脑屏障，改善神经功能[3]。一项纳入3906例通心络治疗急性缺血性脑卒中患者的荟萃分析显示，通心络组神经功能改善显著优于对照组[4]。 为了进一步验证其在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性，首都医科大学附属北京天坛医院、复旦大学附属华山医院等50家医院联合开展了“通心络治疗缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究（TISS研究）”。 国际期刊发表 通心络显著改善卒中患者预后     【研究设计】         TISS研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究，旨在探索通心络治疗发病72小时内的急性缺血性卒中患者的安全性与有效性。 TISS研究纳入了全国50家医院的2007例发病72小时内能够接受研究药物治疗、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为4-22分、首次卒中或既往卒中无残疾（改良Rankin量表[mRS]恢复为0-1分）的AIS患者。所有患者以1:1比例随机分配至通心络组（4粒/次，每日3次）和安慰剂组（4粒/次，每日3次），持续90天。其他治疗则根据指南进行。 主要终点为治疗90天后mRS评分≤1分的患者比例。次要终点为神经功能缺损改善程度(NIHSS≤1或者改善4分及以上的比例）、Barthel指数（BI）评分≥85分的患者比例，mRS评分的连续性变化、缺血性脑血管病发生率、新发血管事件。所有统计分析均在改良意向治疗（mITT）人群中进行。     【研究结果】         标化治疗联合通心络，提升AIS患者90天独立生活能力33%： 1946例患者（通心络和安慰剂组各973例）被纳入改良意向性分析（mITT），患者平均年龄为60.5±9.2岁，男性占69.0%。结果显示，治疗90天后，通心络和安慰剂组mRS评分≤1分的患者比例分别为65.8%（640例）和59.1%（575例）（OR:1.33，95%CI:1.11-1.60；P=0.002）。结果提示，在标准治疗的基础上加用通心络后，通心络以1.33的优势比（OR），显著提高了急性缺血性卒中（AIS）患者90天独立生活的比例，为卒中患者带来更多临床获益。 通心络和对照组治疗90天后的疗效结局 1677例患者（通心络组840例，安慰剂组937例）被纳入符合方案分析（PP），结果显示，治疗90天后，通心络和安慰剂组mRS评分≤1分的患者比例分别为69.6%（585例）和61.6%（516例）（OR:1.43，95%CI:1.17-1.75；P＜0.001）。 通心络组mRS评分、NIHSS评分、BI评分改善患者比例更高：治疗90天后，通心络组mRS评分为0-2分（OR:1.30，95%CI:1.02-1.66；P=0.04）、NIHSS评分为0-1分或降低≥4分（OR:1.40，95%CI:1.13-1.74；P=0.002）、BI评分≥85（OR:1.31，95%CI:1.02-1.70；P=0.04）的患者比例均高于安慰剂组。 治疗90天后mRS分布 通心络治疗90天后的功能预后更佳：对患者mRS类别分布情况进行序数比较显示，治疗90天后的功能良好结果有利于通心络组（OR:0.75，95%CI:0.64-0.88；P=0.001）。通心络对缺血性脑血管病再发（OR:0.92，95%CI:0.63-1.36；P=0.69）和新发血管事件（OR:0.96，95%CI:0.66-1.40；P=0.85）无影响。 越早服用通心络，获益越显著——发病48小时内开始用药，患者更获益：亚组分析结果显示，所有预先设定的因素均未改变治疗效果。值得注意的是，发病48小时内开始使用通心络的患者，获益更加显著，提示通心络越早使用越获益。 亚组分析 通心络安全性良好：1979例患者（通心络组989例，安慰剂组990例）被纳入安全性分析。结果显示，通心络和安慰剂组不良事件（38.6% vs. 38.4%，P=0.95）和严重不良事件（2.2% vs. 1.9%，P=0.64）发生率相似。     【研究结论】         TISS研究证实，与安慰剂相比，通心络治疗发病72小时内AIS患者更有可能获得良好的功能预后，且越早用药获益越显著。 多通路、多靶点作用 中医药治疗卒中大有可为 近年来，神经保护剂在卒中患者中的应用受到越来越多的关注，但多项临床研究均未显示其具有显著的临床获益。究其原因，这些神经保护剂往往针对特定靶点或通路发挥作用，而对于缺血性卒中而言，在脑缺血引起的缺血级联反应中存在多条通路损伤同时恶化、且相互作用的现象。因此，针对单一靶点的神经保护剂为缺血性脑卒中患者带来的获益可能有限，而针对多通路的多靶点药物可能优于单一靶点药物。 通心络作为源于络病理论的创新型中药，在本研究中展现出显著的神经保护功效。通心络方中选用搜风通络药（全蝎、蜈蚣、蝉蜕），剔除络瘀药（水蛭、土鳖虫），疏畅络气药（降香、乳香），络虚通补药（人参），通过多成份、多靶点、多环节作用，治中有防、防中有治，防治结合为缺血性脑卒中这一发病机制复杂的疾病提供了有效治疗方案。 2023年10月，复旦大学附属华山医院董漪教授在第15届世界卒中大会（WSC 2023）上，向全球卒中领域专家学者分享了TISS研究的最新结果，为中医药走向世界注入了新动力。 本次TISS研究在JAMA Network Open发表是继“中国通心络胶囊治疗急性心肌梗死心肌保护研究”论文在《美国医学会杂志》（JAMA）发表后，通心络又一研究获国际权威期刊收录，证实了通心络可显著改善急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损，且越早用药获益越显著，为急性缺血性脑卒中患者提供了新的治疗选择。同时，该研究的发表也进一步彰显了国际医学界对通心络治疗心脑血管疾病疗效与安全性的认可，有力推动了中医药国际化进程，并为传统中医药的创新发展树立了典范。 结语 结语 随着循证医学证据的积累，通心络为心脑血管病患者带来的临床获益有目共睹。此次TISS研究结果的发布是通心络治疗急性缺血性卒中的突破性成果，不仅在国际舞台展示了中医药的临床价值，也为中医药的高质量发展树立样板。期待未来中医药能够积累更多的高质量循证证据，在国际舞台发出响亮的中国之声，为守护公众健康助力！ 向上滑动阅读参考文献 [1] Dong Y , Jiang KF , Li ZG, et al. Tongxinluo and Functional Outcomes Among Patients With Acute Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial.JAMA Netw Open . 2024 Sep 3;7(9):e2433463. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.33463 [2] 魏鹏,卢来明,马彬,等.Trevo取栓支架在急性大血管闭塞性脑卒中治疗的研究进展[J].当代医学,2022,28(06):187-191. [3] 王丹丹,董强,赵性泉.通心络胶囊在动脉粥样硬化性脑血管病临床应用的专家建议[J].中国临床神经科学,2022,30(05):481-486. [4] 周红青,王德任,张灿飞,等.通心络胶囊治疗急性缺血性脑卒中疗效与安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2013,13(07):844-851.

中药企业做“真创新”，创新基因要融入组织文化、人才生态，创新过程中要将理论、经验、临床试验相结合。这正是以岭专利产品能快速进入市场的不竭动力。 中药行业，到了必须寻求变革的时刻。 当下，行业内部整合加剧，竞争激烈，监管趋严，特定市场需求的不确定性和中药材价格波动等因素让不少企业承压，这在2024年中期财报中深刻体现。 更严峻的是，中药行业的品牌积累需要长期过程，但许多企业对研发创新的投入普遍不足，当市场环境发生变化，有的企业往往难以在短时间内呈现潜在增量。 研发创新，对于传统化药、中药企业来说，是时代使命，是需求使然，但这对企业的创新基因、创新研发经验、科研团队实力等多方面，带来了考验。 尤其是创新备受质疑的中药企业，如何以创新人才为“密钥”、解码长期主义下的发展“桎梏”？如何用国际公认的评价方法证明中药的差异化价值，找到中药新药的可行性路径，重构与市场之间的信任？如何探索到“中药+”潜力，插上更多科技“翅膀”……层层递进的问题，已成为严峻的市场环境下中药企业的必答题。 放眼A股数十家中药企业，持续进行高研投，证明了中药差异化价值，并且创新成果有目共睹的，可谓寥寥，且侧重点各有不同。以构建了专利中药、化生药、大健康产业格局的以岭药业为例，在过去5年总研投高达近40亿的领先水平下，“以岭式创新”特点在于敢花真金白银，敢下硬功夫，更始终坚持在创新动力——“人才”一环上，塑造能适应于行业发展变化需求的竞争力。 通过创构“选才、用才、育才、管才、留才”的创新人才机制，以岭构建了一支以院士为学术带头人，以归国专家、外籍专家、博士、硕士等高层次人才为骨干的研发队伍，从而诠释了在研发理论、研发模式等多层次、多维度的创新，最终促成了创新研发成果的“井喷”。 01 探索中药“真创新”可行性路径 中药正适逢前所未有的发展机遇，利好政策频频出台。但政策对中药产业的支持，真正强调的是中药临床意义和“真创新”，即满足真正临床需求的创新。而在过去数年，很多中药企业重营销、轻研发，很难用数据给投资者、给业内外讲清楚中医药的创新逻辑，也未解决中药不良反应不明确、临床定位不精准、药效物质不清晰等诸多遗留问题。 为此，近两年，业内学术、企业多方人士皆在呼吁，研发创新应成为战略层面的重要内容，在研发上下硬功夫，阐明中药物质基础，制订科学质量标准，解决中药研究等备受质疑的问题。 以研发实力和市场表现为观察视角，以以岭药业为代表、位处业内创新第一梯队的企业，其创新策略呈现出多维度、多层次、连贯性的特点，其创新成效，也率先迈过了关键分水岭。 本身由院士创立的以岭药业，自成立便具备研发的关键内生动力——人才优势。此后多年，以岭药业做创新，首要强化的，也是“人”的作用：管理上，以“自主培养+外来引进”相结合的互补模式培养专业化管理团队；人才整体储备上，构建了以院士为学术带头人、以归国专家、外籍专家、博士、硕士等高层次人才为骨干的研发队伍，具备知识结构合理、年龄梯队科学、多学科优势明显的人才组合。 创新人才，是驱动药研的关键力量，基于此，以岭得以快速在过去几年打造了独特的“以岭式创新”，打破了“中药做不好创新”的质疑。 首先进行理论创新。以岭在中医学术发展史上首次系统构建了络病理论体系，创立了以“络病证治”为基础，包括“气络学说”和“脉络学说”两大分支的“中医络病学”新学科，以此为差异化底层逻辑带动专利中药新药的研发。 再是研发模式创新。以岭创立了“理论-临床-科研-产业-教学”五位一体的独特运营模式，遵循中医药学科规律，将“理论+临床+新药+实验+循证”有机结合，建立起以中医络病理论创新为指导的新药研发创新技术体系。 基于理论与模式的创新，河北以岭医院与以岭药业开展了新药临床合作，作为后者的临床基地之一，河北以岭医院拥有一百多种院内制剂，形成了向新药转化的有力储备品种支撑。目前，河北以岭医药研究院已形成围绕中药新药不同研发阶段的产品集群。 值得注意的是，以岭在新药研发中所体现的优势特色，与政策中提到的“建立中医药理论、人用经验、临床试验‘三结合’的中药注册审评证据体系”完全吻合，这也成为以岭专利产品快速进入市场并取得商业化突破的不竭动力。 目前，以岭研发了治疗冠心病、脑梗塞的通心络胶囊，快慢兼治心律失常的参松养心胶囊，标本兼治慢性心衰的芪苈强心胶囊，治感冒、抗流感的连花清瘟胶囊/颗粒，补肾精、抗衰老的八子补肾胶囊等14个专利新药品种，涵盖心脑血管病、呼吸系统疾病、糖尿病、精神、肿瘤等临床多发、重大疾病领域，其中10个列入专家共识、诊疗指南、高校教材推荐用药，全部列入国家重点新产品。 基于扎实的产品创新力，以岭尤其在心脑血管和感冒呼吸系统疾病用药领域处于行业领先地位。 而除了现有产品组合稳扎稳打，以岭药业还在加速自身的产品梯队建设，较突出的是其中药1.1类创新药实际推进上市成效显著，目前约有7款在研药物正处于临床中后期。 整体来看，“以岭式创新”，实际沿着三条主线，从过去，发展至今，并持续贯穿至未来： 一是覆盖多疾病领域，打通全生命周期； 二是打通独家专利中药全链条闭环，主导产品均为独家产品，组方独特，占有独特的学术地位和市场地位； 三是有效推进从处方形成，临床前研究（药理、毒理、处方拆解、CMC验证等），再到上临床、用数据验证疗效的研发流程。值得一提的是，以岭药业专利产品中，如通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊、连花清瘟胶囊、连花清咳片、夏荔芪胶囊、津力达颗粒等均进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心的循证医学研究，研究成果发表在《美国医学会杂志》《自然·医学》等国际权威杂志上，这给中药行业带来的全球影响力，是显而易见的。 02 化生药“齐步走” 在开展创新中药研发的同时，以岭还在化药、生物药上，持续进行拓展式创新，并且以构建专利中药、化生药、大健康产业协同发展、相互促进的医药健康产业格局，为清晰的战略主导。 尤其在化生药板块，以岭药业从人才储备、技术深化、经验积累、资源成长等多角度出发，制定了“转移加工切入-仿制药国际国内双注册-专利新药研发生产销售”齐步走的发展战略，已经建立了化药研发平台、国际标准生产平台和海外销售合作伙伴网络，培养了一支国际化的高水平的研发、生产及质量管理团队。 以岭万洲国际制药有限公司，作为以岭的全资子公司，是集化生药研发、注册、生产、销售为一体的综合性化药企业，以承接国际化药委托加工、欧美仿制药开发、化药新药研发为发展战略。 目前，以岭万洲成为了中国向欧美出口制剂最多的企业之一，多次通过美国、英国、澳大利亚、加拿大、新西兰等国的GMP认证，是国内少数同时通过欧美GMP认证的企业，并且建立了一支国际化的研发、质量、生产、营销团队。 得益于子公司在国际化发展上的稳步推进，在仿制药业务方面，针对美国市场，截至今年上半年，以岭持有12个美国ANDA产品批文，实现全部在美国上市；同时持续引进新的ANDA产品扩充产品管线，另针对新兴市场，已在全球50 多个国家递交注册申请。在中国市场，以岭药业有13个产品通过一致性评价，并有3个美国ANDA根据共线生产途径取得国内批文。 在新药业务方面，以岭药业多个化学一类新药研发工作正在顺利推进，其中，用于治疗术后中、重度疼痛的苯胺洛芬注射液已经完成III期临床试验，已申报NDA并获受理。 另外，在大健康板块，同头部企业布局大健康的逻辑相似，以岭药业增加了中药消费需求的层次性，结合中药本身优势、特性和符合消费者认同的核心价值，来进行多样化延伸。同时，以“通络-养精-动形-静神”养生八字为文化统领，以岭药业建立了“医、药、健、养”一体化、线上线下相结合的健康产业体系，研发上市了通络健康心脑系列、养精抗衰老增强免疫力系列、连花呼吸健康系列等产品。 03 以人才为匙，解锁长期主义 对于一家中药企业来说，做创新非常不易，需突围的核心在于两点：一是真正理解真创新，中药企业做创新，不是非要找到一个分子结构或新靶点才叫创新，也不能以高低难度论未来，关键在于“守正”，在于实际临床价值需求；二是循证，不做循证，很难持续做成家喻户晓的大品种，也打不开国际影响力；三是必须有清晰的创新布局与定位。 但这三点，于外倚赖产业投融资环境支持和基础科学的进步，于内离不开企业的研发支出积累、研发模式、管理决策能力和人才生态。 5年，近40个亿的研投，是一笔相当醒目的支出。愿意花真金去坚持推动创新，也能窥见以岭药业背后管理层具备的前瞻性洞察和执行力。 而以岭药业的研发模式，主要以“自主研发+合作研发”两条腿并进。这一点，完全离不开“人”上的布局。 实际上，无论是做中药创新，化生药创新还是国际化，无论是自主研发，还是合作研发，以岭药业始终将人才培育，放在了一个举足轻重的位置。 在自主研发模式上，以岭药业下设医药研究院，吸引了众多科研人才，一同深耕新品种研发、老品种深度开发、工艺优化和专利申报注册。 此外，在合作研发模式上，公司近年来先后与国内多家科研院校在人才培养、项目研究、成果转化等方面开展产学研合作，利用科研院校研发资源优势，开展关键技术的联合开发，有效整合人才、资金和信息资源，最终促进科技成果转化。 截至目前，以岭药业研发、技术人员团队已经达到近2000人的规模，其中研发人员中现有硕士以上学历占比超8成，还凝聚了中国工程院院士、国务院特贴专家、省管专家、省突出贡献人才、市属高层次人才等近300人。 恰是因创新脉络清晰，人才生态专业成熟，叠加坚持予以较大的研投力度，以岭药业在践行长期主义的理念下，实现了两个最关键的点： 一是独家大品种销售得力，产品优势明显，且在疾病解决方案探索上较为高效。 例如，米内网数据显示，在中国三大终端中成药心血管疾病用药市场里，以岭药业的参松养心胶囊、通心络胶囊、芪苈强心胶囊均上榜TOP10品牌；在呼吸系统类产品上，独家产品连花清瘟颗粒在2023年中国公立医疗机构终端中成药感冒用药市场中为TOP1品牌；在内分泌系统疾病领域，2023年在中国公立医疗机构终端市场，津力达颗粒为TOP2品牌，销售额增长率超两位数。 二是擅于挖掘自身擅长之处，解决别人不能解决的问题，证明能给患者带来真正临床价值和全生命周期管理价值的同时，自证其能够拓展应用于更多适应证的商业价值。 以津力达与八子补肾胶囊为例。 此前，国际顶尖医学期刊《JAMA Internal Medicine》发表了“津力达对糖耐量异常合并多代谢紊乱人群的糖尿病预防效果——FOCUS随机临床试验”结果，研究结果显示，与安慰剂相比，津力达可降低糖尿病发生风险41%。 这是中药在糖尿病治疗上的新突破，也为中药联合生活方式干预作为延迟或预防糖尿病发生的治疗方式打开了新思路。而在糖尿病逐渐成为全民防治疾病的大趋势下，以岭药业关键中药新药的新突破，为其争得了新的增长点。 同在今年，以岭药业的创新中药八子补肾胶囊的一项最新研究成果，引发全行业关注：相关研发人员开展了国内首个动物全生命周期记录的大规模抗衰老研究（全球最大规模的抗衰老动物研究），喂食八子补肾胶囊的小鼠寿命最长达到了近41个月，最长寿命比自然衰老小鼠延长了11个月，显著提高了自然衰老小鼠的寿命和健康状态。而根据文献报道，小鼠的寿命一般是20-30个月，小鼠的一个月相当于人类3.5-4年。 公开数据显示，2028年，全球抗衰老药物市场规模将会扩增至1568.71亿元，年均复合增长率约14.86%，这也意味着，以岭药业有望带着自身差异化明显的抗衰产品，有望在这一千亿级赛道中，成为国内重要的参赛选手。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝