切入黄金细分赛道，腾盛、歌礼、东阳光药……角逐乙肝领域

2023-02-22

核酸药物上市批准寡核苷酸siRNA信使RNA

在创新药“扎堆”的背景下，存在大量未被满足临床需求的疾病领域，吸引越来越多的药企进入赛道。例如，乙肝领域就是其中之一。在近期举办的亚太肝脏研究学会（APASL 2023）会议上，乙肝新药的研发传来了好消息。腾盛博药研发的BRII-835与 BRII-179联合疗法用于治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染Ⅱ期研究取得了积极的中期结果；歌礼制药也公布了其研发的皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）可以实现慢乙肝功能性治愈，且在慢性乙肝患者中安全性、耐受性良好。除此以外，全球还有许多针对乙肝功能性治愈的在研新型疗法，使得乙肝用药赛道呈现出火热态势。01患者人群广、治疗药物匮乏存在大量未满足临床需求所谓乙型病毒肝炎症（又称乙肝），是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝脏病变为主的一种世界性疾病，临床症状表现为食欲减退、全身乏力等。而且，乙肝患者还可能发展为肝硬化和肝癌。据统计，全球约三分之一的肝癌可归因于乙肝病毒感染。从患者人数看，全球约2.9亿HBV携带者，我国大约有8000万，是全球乙肝病毒感染人数最多的国家，其中慢性乙型肝炎患者约2000万-3000万例。值得一提的是，虽然目前市面上已拥有乙肝疫苗和NAs核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等均需终身服药）、干扰素类药物，但只能起到乙肝预防和缓解症状的作用，并不能治愈乙肝。乙肝无法治愈的根本原因在于：共价闭合环状DNA（cccDNA）具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，所以导致病情复发，即便治疗后仍会出现不定期反弹。例如，NAs核苷类药物NAs只能抑制乙肝病毒RNA逆转录为乙肝病毒DNA，却不能抑制乙肝病毒cccDNA转录为乙肝病毒RNA，因此对HBsAg没有抑制作用，无法彻底清除肝细胞内的cccDNA。这意味着，一旦肝细胞核内仍存在乙肝病毒，就仍有发生肝细胞癌的风险。此外，慢性乙肝治疗药物还出现匮乏的状态，在目前FDA批准的8款药物中有7款是在2008年以前上市，近十几年仅有一款替诺福韦升级版获批上市。02siRNA、ASO等新型疗法亮相国内外掀研发热潮随着研发水平的不断进步，科学家们已找到实现乙肝完全治愈的策略：可通过清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录，实现在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，也可通过诱导免疫调节，安全清除HBV受感染肝细胞治愈乙肝。具体而言，药企可从以下两个策略研发乙肝新型疗法。靶向HBV生命周期靶向HBV生命周期，包括靶向cccDNA的新药和间接靶向cccDNA的新药，前者包括cccDNA抑制剂（表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑），后者包括入胞抑制剂、核衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg释放抑制剂。通过靶向宿主免疫系统来攻击乙肝病毒通过靶向宿主免疫系统来攻击乙肝病毒，包括治疗性疫苗、PD-1/PD-L1抑制剂、凋亡诱导剂、TLR激活剂和HBV特异性免疫重建（T细胞免疫调节剂等）。从作用机制看，小干扰核酸（siRNA）药物主要通过RNA干扰的方式沉默乙肝mRNA的表达以起到治疗作用；反义寡核苷酸（ASO）是通过与病毒mRNA结合的方式沉默乙肝mRNA的表达以起到治疗作用；HBsAg抑制剂能够抑制或者干扰HBsAg的分泌。目前，全球在研的乙肝新型疗法类型多样，其中进展最快的GSK和Ionis共同研发的Bepirovirsen（GSK836）已进入III期临床。Bepirovirsen属于反义寡核苷酸（ASO）药物，作用机制是在抑制HBsAg蛋白表达的同时，通过TLR8刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。2022年，Ionis/GSK在EASL上发表了Bepirovirsen II期B-Clear研究数据：针对接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到28%的临床治愈率；针对没有接受核苷治疗的患者，在完成24周治疗时达到29%的临床治愈。2023年2月，GSK更新了Bepirovirsen的最新进展，已启动B-WELL1和B-WELL2等两项III期临床研究，探索ASO联用核苷（NA）功能性治愈慢性乙型肝炎。国内方面，布局最多的乙肝疗法为核衣壳抑制剂，作用机制是通过阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，从而阻断衣壳装配过程，影响病毒复制。根据安信证券研报披露显示，目前国内有超过10款核衣壳抑制剂已在注册临床阶段，包括齐鲁制药的QL-007、科伦药业的KL060332、东阳光药的甲磺酸莫非赛定、广生堂的GST-HG141和恒瑞医药的HRS5091等。03国内药企角逐乙肝赛道东阳光药、广生堂、恒瑞……乙肝赛道呈现出的良好前景，吸引了包括腾盛博药和歌礼制药等在内的不少国内药企进入赛道。例如，腾盛博药研发的BRII-835与 BRII-179联合疗法安全且耐受性良好，与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗体反应，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。其中，BRII-835属于siRNA药物，BRII-179属于新型重组蛋白免疫疗法，也是一种基于病毒样颗粒的治疗性乙肝疫苗。图源：腾盛博药公告、安信证券整理歌礼制药的ASC22（恩沃利单抗）是全球临床进度最快的通过阻断PD-1/PD-L1通路用于慢乙肝功能性治愈（即HBsAg清除）的免疫疗法。实际上，恩沃利单抗（KN035）是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc融合蛋白 PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，于2021年11月25日获国家药监局批准用于治疗DNA错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤，是全球首个获批上市的皮下注射PD-L1抑制剂。2021年11月8日，歌礼制药与康宁杰瑞签署协议，获得恩沃利单抗全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。在近期举办的APASL 2023会议上，歌礼制药公布了ASC22（恩沃利单抗）取得积极的II期研究结果，可以实现慢乙肝功能性治愈，42.9%（3/7）基线HBsAg≤100 IU/mL的患者在治疗期间实现了HBsAg持续清除。图源：歌礼制药公告东阳光药的Morphothiadin（甲磺酸莫非赛定胶囊，GLS4）属于新一代的二氢嘧啶类药物，是基于拜耳的Bay41-4109经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，其作用机制是干扰HBV病毒衣壳体组装，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制HBV的复制及成熟病毒颗粒的产生。Morphothiadin是同靶点在全球范围内研发进展最快的化合物，也是全球首个临床证实可以明确抑制s抗原的小分子化合物，目前已处于III期临床阶段，预计最快2024年上市。广生堂的GST-HG121是乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂，基础研究表明其通过降解RNA的方式发挥作用，可有效地抑制HBsAg表达，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原转阴率，恢复免疫监视机制，已于2022年6月获得I期临床试验伦理委员会批件。另外，广生堂还有两款在研的乙肝创新药：HBsAg抑制剂GST-HG131，目前Ia期临床试验已完成所有受试者的给药和耐受性、安全性观察；GST-HG141是全球First in class的MOA II型乙肝核心蛋白调制剂，可以抑制HBV衣壳的脱壳与组装，专一性针对病毒靶点，对宿主靶点作用风险小，安全性高，目前已于2023年2月完成II期多中心临床试验首例受试者成功入组，全球尚无该靶点药物上市，竞争格局良好。除此以外，恒瑞医药也有两款乙肝药物在研发当中，HRS9950（TLR-8选择性激动剂）TLR-8选择性激动剂）和HRS5091（HBV核衣壳组装调节剂）目前均处于I期临床试验阶段。参考资料1.各公司财报、公告2.医药生物行业周报：聊聊乙肝功能性治愈》，国盛证券3.《特宝生物-688278-勇攀乙肝治愈珠峰，长效生物制剂龙头强势崛起》，安信证券4.《生物医药行业新药周观点：APASL2023国内企业披露最新数据，全球范围内多个乙肝新兴疗法兴起》，安信证券END👇关注药渡数据媒体矩阵