不知不觉,距离ADAURA研究的成功也有三年了,那么EGFR突变阳性NSCLC的辅助靶向治疗,还有哪些问题悬而未决,亟待科学家和医生们给出答案呢?近期发表在JAMA Oncology上的一篇综述,就深度剖析了这个问题[1]。 不过,上述研究的DFS获益存在一定差异,且受到后线治疗等因素的影响,第一代EGFR-TKIEGFR-TKI均未能在研究中显著延长患者的总生存期(OS),长期DFS获益也仍不够明确(如ADJUVANT研究试验组/对照组5年DFS率无差异)。 而ADAURA研究中奥希替尼的疗效则全面超越了第一代EGFR-TKIEGFR-TKI:研究最新随访数据显示,对分期在IB-IIIA期的可手术患者,奥希替尼可使患者疾病进展或死亡风险下降73%(HR=0.27),4年DFS率接近翻倍(73%/38%)[2]。虽然目前研究随访时间尚不足以得到成熟OS结果,但奥希替尼已被国内外权威指南所推荐。 值得注意的是,ADAURA研究在设计上“允许但不强制”入组患者使用奥希替尼前,接受传统的含铂双药辅助化疗,且无论患者是否接受化疗,均不显著影响奥希替尼的获益。但从历史数据来看,辅助化疗对EGFR突变阳性NSCLC是否有获益仍存在很大争议,ADAURA研究和权威指南也暂时无法回答这一问题。 有真实世界研究显示,EGFR突变阳性NSCLC患者接受根治性治疗后,存在更高的疾病复发/远处转移风险,而最常见的复发部位依次为脑、疾病原位(肺)、骨和肝[3-4]。使用吉非替尼的ADJUVANT研究中,脑转移也仍是患者最常见的远处转移,且第一代EGFR-TKIEGFR-TKI入脑能力有限,无法显著降低脑转移发生风险。 而ADAURA研究的复发模式数据则显示,奥希替尼可有效降低患者脑转移风险,36个月时仅2%患者新发脑转移(对照组为11%,相应HR=0.24),至于第三代EGFR-TKIEGFR-TKI对其它部位复发/转移风险的影响,还有待更多数据报告。 目前ADAURA研究尚无此类分析结果报告,期待未来能看到相关信息,此外还应分析辅助化疗和EGFR-TKIEGFR-TKI治疗对免疫微环境的影响,寻找新的生物标志物,乃至为免疫治疗的应用铺路。 液体活检ctDNA可评估可手术NSCLC患者是否仍存在分子残留病灶(MRD),以预测患者疾病复发和远处转移风险,但目前专门分析EGFR突变阳性患者MRD状况与预后关系的研究还很少,只有一项韩国研究显示,手术后4周时仍有MRD(基线ctDNA阳性)与患者较短的DFS有关[6],该研究也未使用EGFR-TKIEGFR-TKI治疗。 早期使用一代EGFR-TKIEGFR-TKI的临床研究中,普遍将辅助治疗时长定为两年,但生存曲线的快速重合提示治疗时长仍有不足,因此ADAURA研究将奥希替尼辅助治疗的时长设定为3年,目前尚未观察到延长治疗期导致的明显毒性,近期启动的临床II期TARGET研究,则将探索奥希替尼辅助治疗5年的疗效和安全性。 虽然ADAURA研究的OS结果必将受到诸多因素影响,还需要非常长期的随访观察,但奥希替尼即使只能显著延缓疾病复发、改善患者临床症状,也将带来巨大的治疗获益,因此奥希替尼辅助治疗3年(大多推荐在化疗后序贯使用),已成为目前国内外推荐的EGFR突变阳性可手术NSCLC标准辅助治疗方案。 [1]Passaro A, Mok T S K, Attili I, et al. Adjuvant Treatments for Surgically Resected Non–Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations: A Review[J]. JAMA Oncology, 2023.
[2]Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(10): 1830-1840. [3]Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France, Germany, and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study[J]. Lung Cancer, 2018, 124: 310-316.
[4]Galvez C, Jacob S, Finkelman B S, et al. The role of EGFR mutations in predicting recurrence in early and locally advanced lung adenocarcinoma following definitive therapy[J]. Oncotarget, 2020, 11(21): 1953-1960.
[5]Liu S Y, Bao H, Wang Q, et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II–III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes[J]. Nature Communications, 2021, 12: 6450.
[6]Ahn M J, Jung H A, Ku B M, et al. 933MO Longitudinal monitoring of circulating tumor DNA from plasma in patients with curative resected stage IA-IIIA EGFR mutant non-small cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(Supplement 7): S974.