花样加法 CAR-T

2023-11-29

细胞疗法免疫疗法临床申请

近来，听到一则消息，“安全开关CAR-T”公司Bellicum Pharmaceuticals成为了一家“僵尸Biotech”。延伸阅读：僵尸Biotech小编十分震惊，Bellicum公司在几年前可是CAR-T市场的弄潮儿，以GoCAR-T技术在一众CAR-T企业当中凸显——2015年时该公司在股市中最高价达到336美元/股。分析的话，小编事后诸葛一回。2015年，正值CAR-T上市前夕，CAR-T技术已经在临床当中显示出无与伦比的有效性，以及令人担忧的副作用和安全性问题。Bellicum公司以“更安全”为口号，很容易吸引狂热的资本。但是后来发现，CAR-T治疗导致的不良事件都可以被良好的管理，例如被列入黑框警告的CRS可以通过托珠单抗进行管理。CAR-T治疗的安全性问题降低。与此同时，Bellicum公司复杂的“安全开关”GoCAR-T技术，在临床中并没有达到精准控制的预期效果，临床管线也都一一失败，从而一蹶不振。加法CAR-T事实上，前些年里，CAR-T的开发方向一直是在往加法上去做的，例如小分子安全开关CAR-T、表达PD-1抗体的CAR-T、基因编辑+CAR-T等等......安全开关CAR-T小分子安全开关CAR-T，小编不必多说，就是利用小分子作为媒介，当CAR-T、小分子药物、表达目标抗原细胞三者同时存在的情况下，CAR-T才能发挥作用，以小分子给药控制剂量和安全性。具体参考Bellicum公司的技术，Bellicum是该技术分支的先驱，如今已经快凉了。此外，Cellectis公司曾经还设计了一种“氧气开关”CAR-T，通过对正常组织和肿瘤组织的环境氧气浓度识别，来调控CAR-T细胞的活性。但是该技术目前在该公司的官网上并未发现更多资料。值得注意的是，国内信达生物正在开发一款双抗安全开关CAR-T治疗IBI346，该产品的临床申请已经获得CDE的受理。IBI346由P329G CAR-T和一款P329G/BCMA双抗组成，通过P329G/BCMA双抗来实现P329G CAR-T的精准控制。CAR-T+缺失目标抗原干细胞CAR-T的靶标选择十分重要，但是成功的靶点非常少。选择更具有广泛性质的靶点开发，能够用于更多适应症，但是合适的靶点太少，不如为不合适的靶点创造治疗条件。例如Vor Biopharma开发的CD33 CAR-T CD33 CAR-T和CD33敲除造血干细胞的组合疗法，先构建CD33 CAR-T细胞，然后再配合CD33敲除HSC，使得CD33 CAR-T CD33 CAR-T能够清除肿瘤细胞和其他表达CD33的正常血细胞，而CD33敲除造血干细胞保证原有的正常功能。该项目于2023年6月获得FDA批准IND；根据Vor公司报告，最高剂量组中，5名可评估患者中，完全缓解率达到40%；19例患者中，4/19（21%）发生了≥3 级的CRS。但在目前开发的CAR-T项目中，21%的≥3级的CRS发生率太高了，安全性上不占优势。最近，Cimeio公司和宾大合作的“CD45 CAR-T CD45 CAR-T+CD45变体HSC”项目，也是差不多的机制。延伸阅读：明星背景，泛血液瘤 CD45 CAR-T表达PD-1/L1抗体的CAR-TCAR-T主要被开发用于治疗肿瘤，且PD-1在肿瘤治疗也取得成功，两者的结合可能会带来1+1＞2的效果——通过基因编辑，使得T细胞既携带CAR结构，又能够分泌PD-1/L1抗体。该技术具有代表性的是上海细胞集团的自分泌PD-1抗体CAR-T，今年早些时候报告了一例晚期卵巢浆液性腺癌的临床数据，数据显示：肿瘤明显缩小；患者血液中CAR-T细胞数量得到了扩增，自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强。国内的斯丹赛生物也在开发相关的CAR-T项目，根据公开信息查询，其靶向CD19并表达Dominant Negative PD-1分子的CAR-T产品ICTCAR014已经获得美FDA批准获得临床试验许可。但在clinicaltrials.gov上未能查询到相关信息。此外，还有部分研究在开发表达IL-12的CAR-T细胞。小结CAR-T的开发日趋复杂化，其目的大多是为了增强肿瘤治疗效果，或克服CAR-T治疗实体瘤障碍。但是越复杂的技术叠加，还会增加潜在风险，许多产品在临床前或体外研究中显示出积极的效果。但是正在推进临床后，在人体环境中很难达到预期效果，这也是这类CAR-T项目临床推进缓慢，甚至临床失败的原因。除了加法之外，近年来也有体内CAR-T的提出，这是一种减法CAR-T，只使用LNP-mRNA输注，使得T细胞在体内转化为CAR-T。不过，目前进度也较为缓慢，障碍颇多。本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········