1天2篇Nature！拜耳、诺华都在开发，这个“合成致死”抗癌新靶点有何潜力？

2024-05-21

临床研究

▎药明康德内容团队报道近期，国际权威期刊Nature同日上线了两篇关于WRN抑制剂 WRN抑制剂研发的论文，其中一篇介绍了拜耳（Bayer）旗下Vividion Therapeutics公司的VVD-133214（也称为RO7589831）的发现过程，另一篇介绍了诺华（Novartis）的HRO761的发现过程。这两篇论文也引起了行业对“WRN”这个“合成致死”新靶点的关注。“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。PARP抑制剂是全球首个利用合成致死理论成功研发并在临床实践中取得成功的药物。从2014年首款PARP抑制剂获FDA批准到现在，已有近10年的时间，但目前尚无针对其他靶点的“合成致死”药物获批。当前科学家们正在探索一些新型的“合成致死”靶点，以期给更多癌症患者带来新的治疗选择，Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）就是被看好的靶点之一。据不完全统计，全球已有十几款WRN抑制剂 WRN抑制剂在开发中。作为合成致死新靶点，WRN与疾病之间有着怎样的联系？靶向WRN的药物又有望治疗哪些癌症患者？全球有哪些管线正在开发？本文将结合公开资料带大家一起来了解下。图片来源：123RF——✦合成致死新靶点：WRN✦——WRN是DNA解旋酶RecQ家族的成员之一，与常染色体隐性遗传病布鲁姆综合征等遗传性疾病或早衰症都有密切关系。DNA解旋酶是一类在DNA或RNA复制过程中起到催化双链DNA或RNA解开的生物酶，参与了DNA复制、修复、转录、重组以及端粒的维持等细胞代谢过程，在维持染色体的稳定性中具有重要的作用。WRN还是RecQ家族成员中唯一具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，两者既独立又相互协同，以分解多种DNA底物。研究发现，WRN参与了很多生物学过程，包括DNA损伤修复、端粒维持、自噬、基因组维护等。2019年，发表于Nature等期刊的一系列研究发现，WRN和微卫星不稳定性（MSI）癌症之间具有“合成致死”的关系。——✦微卫星不稳定性癌症是什么？✦——在介绍WRN和MSI癌症的关系前，让我们先来了解下它的搭档——MSI癌症。MSI是一种癌细胞中由错配修复（MMR）受损或缺陷导致的、出现新的微卫星等位基因的现象，可以导致癌细胞基因进一步紊乱和突变，从而促进癌症的发生、发展，是公认的重要致癌途径之一。微卫星也称为短串联重复或简单序列重复，约占基因组的3%[1]。根据出现频率，MSI可分为高微卫星不稳定性（MSI-H）、低微卫星不稳定性（MSI-L）和微卫星稳定性（MSS）3种类型。研究显示，MSI存在于20多种不同类型的癌症中，在大约3%的癌症中观察到，全球每年确诊数十万例[2]。MSI结直肠癌是最早被发现的MSI癌症，有5%-15%患者是MSI结直肠癌[3]。此外，在约22%的胃癌[4]、30%的子宫内膜癌[5]、12%的卵巢癌[6]，以及肾上腺皮质癌、淋巴瘤和白血病[7]等恶性肿瘤中，也都能检测到MSI。相比于MSS癌症患者，临床研究显示，MSI 癌症患者手术治疗后表现出更好的免疫反应、抑制癌细胞生长的能力以及良好的预后。不过，转移性MSI-H患者的预后并不理想，很多患者出现对化疗耐药和对免疫治疗的反应率低等情况。目前这类患者仍存在巨大的未满足医疗需求。图片来源：123RF——✦WRN与它的“合成致死”搭档✦——2019年，英国Wellcome Trust Sanger Institute和美国Broad研究所的两个研究团队各自通过敲除癌细胞中的特定基因，然后观察癌细胞的生存和健康状况，借此发现对癌症生存起到关键性作用的基因。两个研究团队都不约而同地发现了一个编码WRN的基因对具有MSI-H特征的癌症生存至关重要。进一步分析发现，DNA错配修复缺陷的MSI癌细胞在敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会损害MSI细胞的活力，引起细胞周期停滞、DNA损伤、有丝分裂缺陷、染色体破碎和凋亡，而且WRN缺失减少了移植MSI细胞小鼠的异种移植瘤生长和肿瘤形成。引人注目的是，当通过RNA干扰技术对多种MSI细胞和MSS细胞同时进行WRN的基因沉默后发现，MSI细胞在WRN沉默后，细胞发生明显凋亡，而MSS细胞并没有观察到细胞凋亡现象。而且，重新引入缺失MMR成分的MSI细胞的遗传拯救实验未能挽救合成致死关系。此外，使用解旋酶结构域、核酸外切酶结构域或两者的功能缺失突变，解析WRN的各种酶活性时发现，MMR缺陷的合成致死相互作用仅与WRN解旋酶活性相关。当MSI细胞中WRN解旋酶活性丧失时，与MSI的合成致死作用才被激活。在MSI-H细胞中，DNA损伤修复功能高度活跃，几乎不存在内源性双链断裂；当沉默WRN后，细胞内特定基因组位点出现大量双链断裂，进而导致细胞周期停滞、基因组不稳定和细胞凋亡。一系列的研究和实验不仅揭示了MSI-H癌细胞维持基因组稳定性的WRN依赖性分子机制，而且还表明WRN合成致死关系是通过MMR功能障碍的突变后果而不是通过MMR本身缺陷发展的，WRN可能是MSI-H癌症精准治疗的有效靶点之一。——✦10余款WRN抑制剂 WRN抑制剂正在开发中✦——随着WRN可能是MSI 癌症合成致死新靶点的发现，基于靶向MSI 癌症的WRN抑制剂 WRN抑制剂的研发也引起了科研人员和药物研发人员的兴趣。公开资料显示，全球目前还没有直接靶向人类DNA或RNA解旋酶的获批药物，但有十几款WRN抑制剂 WRN抑制剂处在研发阶段，其中进展最快的是开头提到的拜耳的VVD-133214和诺华的HRO761。VVD-133214是一款WRN共价变构抑制剂，能够选择性地与WRN上的C727位点结合，具有低微摩尔范围WRN解旋酶抑制活性。研究发现，VVD-133214可通过共价抑制WRN，导致MSI-H细胞中广泛的双链DNA断裂、核肿胀和细胞死亡，但在微卫星稳定的细胞中则不会。而且，VVD-133214在小鼠中耐受良好，并在多个MSI-H结直肠癌细胞系和患者来源的异种移植模型中导致稳健的肿瘤消退[8]。在荷瘤小鼠的体内研究中，VVD-133214能抑制WRN杀死MSI型肿瘤，每天一次口服5mg/kg或更高剂量的VVD-133214，即可导致肿瘤内接近完全的靶点结合。此外，在7个不同的MSI-H结直肠癌患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型中进行的抗肿瘤活性测试显示，VVD-133214每日20mg/kg的口服剂量，成功减少了6个PDX模型中的肿瘤负担；而且在来自同一位患者不同治疗阶段的2种PDX模型中，也显示出了不错的抗肿瘤疗效。2023年VVD-133214获FDA批准开展1期临床试验，评估其单药治疗MSI和/或缺陷错配修复晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。图片来源：123RF诺华的HRO761是一款非共价别构WRN抑制剂 WRN抑制剂，可在D1和D2解旋酶结构域的界面上变构结合，从而将WRN锁定在非活性构象中。HRO761还以剂量依赖的方式诱导WRN降解，激活DNA损伤反应并诱导p53靶基因。临床前研究结果显示，每日口服HRO761在异种移植物（CDX）和PDX模型中均显示出有效性。对SW48细胞来源的CDX测试结果显示，每日口服一次20mg/kg的HRO761可导致肿瘤停滞。通过监测动物体重推断HRO761没有毒性。此外，在不同MSI适应症的CDX和PDX模型中进行的大规模体内筛选结果显示，所有适应症的疾病控制率约为70%，疾病稳定率为35%，部分缓解率为30%，完全缓解率为9%[9]。而且，体外联合伊立替康可加深对HRO761的敏感性，并在MSI-H结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。2024年1月，HRO761在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷型实体瘤。此外，HRO761在美国、韩国、日本等地也开展了1期临床研究，评估其单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于MSI-H或错配修复缺陷肿瘤的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。除以上进入临床阶段的药物外，公开信息显示，全球还有10多款靶向WRN的药物处于临床前阶段，如英矽智能的SM9432A和ISM2196、勤浩医药的GH1581、先声再明的ZM-3329和浦合医药的PH027等等。此外，葛兰素史克（GSK）、Eikon Therapeutics公司、Syros Pharmaceuticals公司和Nimbus Therapeutics公司等也有研究该靶点。未来和挑战总体而言，WRN在DNA修复途径上是一个很重要的蛋白，许多错配修复存在缺陷的MSI-H癌细胞生存都依赖于WRN活性。作为合成致死的一个新兴靶点，针对WRN的药物研发正在稳步推进，WRN抑制剂 WRN抑制剂有望成为治疗MSI-H癌症的潜在药物。然而这一领域的开发尚处于早期阶段，开发出适用于临床的药物仍有一定难度，比如MSI发展的复杂性及其与癌症演变的关系对研发前景提出了挑战，需要进一步的研究来克服现有挑战，并最终实现在临床上的价值。我们期望，随着研究的进展，靶向WRN的药物研发能取得更多突破，早日为MSI 癌症患者带来新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1] David A.Morales-Juarez,et al.,(2023).Clinical prospects of WRN inhibition as a treatment for MSI tumours.npj Precision Oncology,DOI:10.1038/s41698-022-00319-y.[2] Gabriele Picco,et al.,(2021).Werner Helicase Is a Synthetic-Lethal Vulnerability in Mismatch Repair–Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies,Chemotherapy,and Immunotherapy.Cancer Discovery,DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1508.[3] Kai Zimmer,et al.,(2020).WRN-Mutated Colorectal Cancer Is Characterized by a Distinct Genetic Phenotype.Cancers,DOI:10.3390/cancers12051319.[4] The Cancer Genome Atlas Research Network,(2014).Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma.Nature,DOI:10.1038/nature13480.[5] Haruko Kunitomi,et al.,(2017).New use of microsatellite instability analysis in endometrial cancer.Oncol Lett,DOI:10.3892/ol.2017.6640.[6] Tuya Pal,et al.,(2008).Systematic review and meta-analysis of ovarian cancers: estimation of microsatellite-high frequency and characterization of mismatch repair deficient tumor histology.Clin Cancer Res,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-1387.[7] Russell Bonneville,et al.,(2017).Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types.JCO Precision Oncology,DOI:10.1200/PO.17.00073.[8] Kristen A. Baltgalvis,et al.,(2024).Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase.Nature,DOI:10.1038/s41586-024-07318-y.[9] Stephane Ferrett,et al.,(2024).Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers.Nature,DOI:10.1038/s41586-024-07350-y.本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。