中位PFS提高1倍！免疫新王牌-γδT细胞，助癌症患者“逆风翻盘”

2024-06-21

细胞疗法免疫疗法临床研究

癌症细胞免疫治疗领域中，除了我们熟知的 NK细胞（自然杀伤细胞）、CAR-T细胞、TIL细胞、TCR-T细胞等，还有一类不可忽视的 “抗癌王牌部队”-γδT细胞。其在组织和癌症免疫监视中具有重要作用，同时具有丰富的细胞因子分泌能力，是人体先天免疫系统的重要组成部分，同时也是抗感染和抗肿瘤免疫反应的第一道防线。 γδT细胞目前已在肺癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、血液肿瘤等多个癌种中，展现出了强大的抗肿瘤能力。下面全球肿瘤医学部小编简单盘点一下这款抗癌新星-γδT细胞，以供大家参考！ γδT细胞：癌症免疫细胞疗法中的“新晋王牌” γδT细胞是 T淋巴细胞中特有的一个亚群，其表面具有不同的 T细胞受体（TCR）的γ链和δ链，约占所有T淋巴细胞的 0.5%~5% （正常人体内大部分的T细胞为αβT细胞，约占65%~70%）。这一小类γδT细胞最早于1986年发现；直到1990年，γδT细胞首次从肺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中分离出来，才逐渐受到关注。 γδT细胞兼具先天特征和适应性特征，在免疫反应中发挥多种作用，而且具有很强的抗肿瘤能力。它们不仅能通过与其他免疫细胞相互作用，来促进免疫反应；还能分泌不同的细胞因子、趋化因子和生长因子，来发挥巨噬细胞募集和细胞溶解的功能。故而，在癌症免疫治疗中的应用日益广泛。截至目前，γδT细胞已在晚期肺癌、肾细胞癌、恶性血液肿瘤、结直肠癌等多种癌症中，进行了临床试验，大多数试验表明其具有良好的耐受性和安全性。既往研究还显示， γδT细胞在不同的肿瘤中，发挥的具体作用存在一定的差异。比如，胃癌患者预后的独立保护因素，是肿瘤组织中γδT细胞浸润增加。而在乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌等癌种中， γδT细胞浸润程度与患者预后不良呈正相关，是当之无愧的“免疫细胞抗癌新星”！ γδT细胞的抗肿瘤作用 1、细胞相互作用：γδT细胞连接先天免疫和适应性免疫，与巨噬细胞和中性粒细胞，对多种病原体产生快速免疫反应，并帮助适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞等），发挥其效应功能。此外，由于TCR和典型的NK（自然杀伤细胞）受体（如NKG2D、CD94）的表达，它们可以杀死靶细胞，并激活其他免疫细胞。 2、细胞因子：γδT细胞能够以不依赖于MHC-I类分子的方式，识别和杀伤肿瘤细胞。研究表明，γδT细胞可通过分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B等），直接杀伤肿瘤细胞；也可通过死亡受体-配体途径、抗体介导的细胞毒作用或直接接触，从而发挥抗肿瘤作用（详见下表）。 ▲数据源自“ANNALS OF BLOOD”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总如何在免疫疗法中使用γδT细胞？ Vγ9Vδ2T细胞代表了大多数人类循环γδT细胞，它们可识别具有必需磷酸残基（即微生物代谢物）或烷基胺的小非肽化合物。同时，可通过TCR或刺激性NK受体，识别肿瘤细胞上过表达的特异性配体。研究显示，γδT细胞主要通过体内激活、体外扩增这两种途径，在免疫疗法中进行应用。 1、体内激活：需要施用氨基双膦酸盐（如唑来膦酸盐），该药物通过抑制甲羟戊酸途径的法尼基焦磷酸（FPP）合成酶，上调细胞内的异戊二烯类生物合成，来诱导内源性磷酸抗原（P-Ags；如IPP）的积累。 2、体外扩增：从外周血单核细胞中，分离γδT细胞，并通过天然（如IPP、HMBPP），或合成（如BrHPP）P-Ags及IL-2，直接诱导Vγ9Vδ2T细胞的活化和过继转移（详见下图）。 ▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除想寻求γδT细胞或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历等资料汇总后，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 γδT细胞在实体瘤及血液肿瘤中“大展拳脚” 结直肠癌：γδT细胞影响预后及化疗后生存获益结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，2018年全球约有180万新病例。目前，以手术为基础的治疗，主要针对早期结直肠癌（CRC）患者；而对于晚期（尤其是存在远处转移）结直肠癌患者，无法实施根治性手术，只能通过放疗、化疗、内分泌治疗或免疫治疗，来控制病情进展。因此，迫切需要开发更有效的治疗方案，来降低结直肠癌的复发及死亡风险。近年研究发现，在构成TME的免疫细胞中，存在一类特殊的细胞-γδT细胞，它不仅位于外周血中，还存在于肠上皮中，是上皮内淋巴细胞（IEL）的主要群体。γδT发挥着强大的抗癌和抗炎作用，还可参与维持体内平衡，并调节微生物群。既往研究表明， γδT淋巴细胞占结直肠癌（CRC）总白细胞群的4.5%，为结直肠患者提供了一种新的希望与选择！全球知名杂志《欧洲医学研究杂志（European Journal of Medical Research）》报道了一项在我国进行的关于“ γδT细胞与结直肠癌预后 ”的相关研究。本研究共纳入58例结直肠癌（CRC）患者的肿瘤组织及20例匹配的癌旁正常组织，其中，男性33例，女性25例，平均年龄为 60.45±2.18岁。通过Kaplan-Meier法，计算γδT细胞浸润患者的累积生存率，结果显示： 1、 γδT细胞浸润与结直肠癌预后：肿瘤组织中 γδT细胞的浸润程度越高，CRC 患者的预后越好；而γδT细胞的浸润程度越低，患者预后越差（详见下图）。 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 γδT细胞浸润与术后辅助化疗的生存获益：在接受术后辅助化疗的患者中，较高的γδT细胞浸润与CRC患者预后的改善相关（log-rank P=0.003）（详见图C/D） ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除此外，在γδT细胞浸润较高的患者中，辅助化疗可明显改善CRC患者的预后（log-rank P =0.444）（详见图A/B）。综合考虑， CRC肿瘤组织中γδT细胞浸润程度，可以预测患者是否能从术后辅助化疗中获益。 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除综上，肿瘤组织中γδT细胞的浸润，是结直肠癌患者预后的重要保护因素。此外，肿瘤浸润γδT细胞的丰富程度，可以预测患者从术后辅助化疗中的获益。非小细胞肺癌过继性γδT细胞治疗，中位无进展生存期延长1倍肺癌是发病率较高的一类癌种，每年约有超200万例新发肺癌病例。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85% ，大多NSCLC患者确诊时已为晚期，预后不良。越来越多的证据表明，γδT细胞等免疫细胞疗法是治疗肺癌的一种颇具潜力的新方法。日本东京大学的研究团队曾开展过一项“ 通过γδT细胞，治疗晚期或复发性非小细胞肺癌 ”的Ⅰ期临床研究（试验编号：C000000336）。本次研究共入组15例年龄≥20岁的晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，他们对常规治疗有耐药性或不耐受。入组后，先用唑来膦酸和IL-2 （白细胞介素-2），刺激患者的外周血单核细胞（PBMCs）；之后接受 γδT细胞回输治疗。结果显示如下： 1、中位总生存期（OS）：所有患者在研究期间均存活，中位总生存期（OS）长达589天。 2、中位无进展生存期（PFS）：中位无进展生存期（PFS）为126天（＞4个月）。而既往使用吉非替尼或多西他赛，治疗一或两种化疗方案失败的晚期/转移性非小细胞肺癌患者的中位PFS仅为 2个月（约60天）。显然，与传统治疗（吉非替尼或多西他赛）相比，接受γδT细胞过继免疫治疗的患者，其中位无进展生存期提高1倍之多！ 3、病情稳定（SD）：根据实体肿瘤疗效评价标准， 6例患者治疗后达到病情稳定（SD），详见下表。表1 过继性γδT细胞治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床结果 ▲图源“TLCR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注： ①NSCLC：非小细胞肺癌； ②MICA：MHC Ⅰ类相关分子A； ③PFS：无进展生存期； ④OS：总生存期； ⑤PD：病情进展； ⑥SD：病情稳定。综上，对其他治疗有耐药性的非小细胞肺癌患者，使用过继移植唑来膦酸扩增的γδT细胞进行治疗，是安全可行的。淋巴系统恶性肿瘤：γδT细胞介导的免疫疗法安全可行尽管淋巴系统恶性肿瘤 [如低度非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM） ]的治疗取得了显著进展，但大多数患者仍会复发或对常规治疗（如放化疗等）产生耐药性。因此，迫切需要一种新型免疫疗法，来精准识别和清除肿瘤细胞。研究显示， γδT细胞具有强大的先天抗肿瘤活性，而且具有无需事先启动，即可进行多克隆扩增的潜力。其中， Vγ9Vδ2T细胞可在体外识别，并杀死多种B细胞淋巴瘤。另有研究显示，合成的氨基双膦酸盐（如帕米磷酸盐）是强大的γδT细胞刺激化合物，可在体外诱导细胞因子分泌[即干扰素γ（IFN-γ）]，对淋巴瘤或骨髓瘤细胞系，表现出特异性的细胞毒性；还可降低自体骨髓瘤细胞的存活率。美国血液学会（ASH）出版的权威《Blood（血液）》杂志，报道过一项“ 使用帕米磷酸盐联合低剂量IL-2，体内刺激γδT细胞，治疗淋巴系统恶性肿瘤 ”的临床研究。本次研究共入组19例平均年龄为 61岁（范围：36~83岁）的淋巴系统恶性肿瘤患者，其中8例为多发性骨髓瘤（MM）；11例为低度B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括慢性淋巴细胞白血病（CLL，4例）、滤泡中心淋巴瘤（FCL，4例）、边缘区淋巴瘤（ MZL，2例）、免疫细胞瘤（IC，1例）。这些患者中，大多病情严重，接受帕米膦酸盐/IL-2作为第二次或后续挽救治疗（74%）。治疗后结果显示如下： 1、在队列A（患者1A-10A）中：9例可评估疗效的患者，仅有 1例达到病情稳定（SD），且持续长达6个月。 2、在队列B中（9例）：有 3例（患者5B、8B、9B）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到33% 。另 2例患者获得病情稳定（SD），其中1例患者（患者7B）7个月后，仍在继续治疗；另1例患者（患者4B）的病情稳定状态持续了13个月（详见下图）。图1 治疗有反应患者的时间进程 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注： ①“▲”表示：治疗周期； ②“⬢”表示：相对肿瘤质量； ③“*”表示：失访； ④“SN”表示：皮下结节。值得一提的是，其中 1例达到部分缓解（PR）的患者（患者9B），既往曾接受过高剂量化疗，但病情仍然复发。入组后，经过3个周期的帕米膦酸盐/IL-2治疗后，CT扫描显示，大多数淋巴结没有明显变化，仅有1个淋巴结增大。该淋巴结的活检显示主要为纤维化，仅剩下少量淋巴瘤细胞。此后，肿瘤质量稳步下降，经过19个月的治疗，最终达到部分缓解（PR）（详见下图）。图2 该患者治疗前后，CT图像对比 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：CT扫描显示，该患者皮肤转移和纵隔淋巴结消退（箭头）。综上，帕米膦酸盐和低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞是一种可行且安全（仅有少数患者出现低烧、发冷、局部红斑等短暂的不良反应，未见严重不良反应）的免疫治疗方法，可用于低度非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗。该研究也首次证明了γδT细胞介导的免疫疗法是可行的，并且可以诱导客观的肿瘤反应！小编寄语 γδT细胞因具有强大的肿瘤杀伤活性、独特的肿瘤抗原识别能力、卓越的免疫监视特性、易于体外操作等优势，而成为治疗多种癌症的新型候选细胞。值得一提的是，γδT细胞免疫疗法与现有抗癌手段（如手术、化疗和分子靶向药物）的“强强联合”，具有广阔的应用潜力，也是未来抗癌临床研究的关键领域，有望改善癌症患者的预后！参考资料 [1]Chen Y,et al.γδ T cells and their roles in immunotherapy: a narrative review[J].Annals of Blood, 2022, 7. https://aob.amegroups.org/article/view/6594/html [2]Corsale AM,et al.γδ T cells and their clinical application in colon cancer. 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