浅析HER2选择性小分子结构特征

2024-06-18

透视

并购临床失败

这里“HER2选择性”，主要指对EGFRWT的选择性，因二者为同一家族，结合口袋相似性高，之前获批的HER2小分子抑制剂如Lapatinib、Neratinib，都是EGFR/HER2双重抑制剂，由于较强抑制EGFRWT，治疗窗口比较窄，dose上不去。直到2020年Tucatinib获批上市。

Tucatinib是目前唯一上市的选择性HER2小分子抑制剂，由Array公司研发，授权给Seagen (Seattle Genetics)，而后来Array与Seagen先后被辉瑞收购。

下图由公众号“新药故事”整理，Lapatinib与Neratinib是EGFR/HER2双抑制剂 (其中Nera为共价分子)，Tucatinib是第一款选择性HER2抑制剂，三者都已上市。后面两个分别为迪哲与赞荣的专利分子，亦是选择性HER2抑制剂。

Preview

来源: 精准药物

下图也由“新药故事”分享，是一家AI公司Iambic的专利分子，其亦有HER2选择性抑制剂管线。

Preview

来源: 精准药物

从以上分子可以注意到HER2选择性抑制剂的一处关键，即在第一张图Tucatinib结构式中圈起来的部分。

该片段或相似片段被后续HER2选择性分子沿用。包括上面以及下面的例子。

下图是Dana-Farber研究中心发表的文献分子，Tucatinib与Neratinib的hybridization。

Preview

来源: 精准药物

下图是BI公司的分子，前两个是文献分子，第三个已经三期临床。

Preview

来源: 精准药物

下图是辉瑞公司近日发表的文献分子。

Preview

来源: 精准药物

综上，可以看出之前highlight过的片段 (或相似片段)，是HER2选择性抑制剂的一个共同特征。下面数据进一步证实五元杂环对HER2选择性的重要。

Preview

来源: 精准药物

有结合模式就容易理解。杂环指向一处差异残基，其在EGFR中为Cysteine，在HER2中为Serine。在HER2中S783与杂环N形成一个氢键。

Preview

来源: 精准药物

下图表数据进一步证明该处差异残基的影响。当人为突变EGFR相对应残基C775为Serine (模拟HER2)，与HER2该位点形成氢键的小分子如BI-1622对EGFR的活性明显增强。

Preview

来源: 精准药物

综上，HER2选择性主要来源于杂环与S783之间形成的氢键，而EGFR中对应位置的残基是C775，即使与杂环形成氢键也弱得多，估算二者差异在3.2-3.9 Kcal/mol之间，对应220-720倍活性差距。而再回头看分子3、4的SAR，加上杂环之后选择性改善一方面由于HER2活性提高，但更因为EGFR活性下降，说明什么呢？请考虑desolvation的影响。

Preview

来源: 精准药物

最后，目前HER2小分子抑制剂的研发可能主要围绕对EGFRWT选择性及脑渗透两个方面，共价方面有的选择共价有的不共价。分子结构上从个人看到的这些分子 (对该靶点无深入研究)，都沿用了图1 Tucatinib圈起来的片段 (或有改动)，Array公司当年的这一改动 (Tucatinib可能也是在Lapatinib基础上发现的)，不仅成就了一个上市药物，也启发了后来者们。

Iambic的HER2选择性抑制剂，AI设计的？公众号“新药故事” https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s43018-022-00412-y (2022) <br>

内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

机构