阿斯利康JMC报道RXFP1激动剂AZD5462

2024-03-27

临床1期临床终止

近日，阿斯利康在TOP期刊JMC上背靠背连发2篇文章详细报道了目前处于二期临床的RXFP1激动剂AZD5462的发现过程。2013年，美国NIH对35万多个化合物通过高通量筛选发现了化合物ML290。此后近10年时间，AZ以ML290为先导进行优化，最终开发的AZD5462在2022年6月成为首个进入临床的口服小分子RXFP1激动剂。图1 JMC上线AZ两篇文章松弛素家族肽受体1 (RXFP1)是松弛素-2的受体，松弛素-2是生殖和心血管生理的重要调节因子。RXFP1是一个经过充分验证的靶点、药理学上重要的GPCR家族1c成员，其被松弛素激素激活与血流动力学、抗纤维化和抗炎特性有关。RXFP1的激活可以降低血管阻力和潜在的肺压，从而增加心输出量，增强肾、肺和肝脏重要中央血管床的灌注。图2 RXFP1介导的信号通路AZ在JMC中的第一篇文章主要讲述了从ML290到AZ7976的发现过程。改构的主要目的在于提高hRXFP1cAMP的活性和完善分子在各种属中的代谢稳定性，从而实现人体给药剂量低于500 mg/70 kg/天的目标。在ML290中用降冰片烯衍生片段替换邻氨基苯甲酸片段是一个关键的改造。探索苯甲酸酯的5位取代是hRXFP1cAMPSAR的关键，在5位取代基中引入羧酸改善了多种性质，例如溶解度和LogD。值得注意的是，AZ7976中有一个SF5片段，这种取代基已经被国内公司玩坏了，用来突破专利，目前尚未有上市药物含有SF5片段。然而AZ7976仍然存在一些问题。图3 从ML290到AZ7976第二篇文章则主要是从AZ7976改造得到AZD5462。对高活性、但代谢不稳定、难溶的hRXFP1激动剂AZ7976进行优化，确定了临床候选药物AZD5462。结构上的变化主要体现在去除了SF5取代基，并把右侧苯环改成脂肪片段，进一步减小了LogD。图4 AZD5462的药效试验结果AZD5462的治疗潜力在食蟹猴的心力衰竭模型中进行了评估。在AZD5462治疗8周后，在第9周、第13周和第17周观察到包括LVEF在内的功能性心脏参数的显著改善，而心率或平均动脉血压没有受影响。RXFP1激动剂针对的适应症是慢性病，安全性最为重要。AZD5462各项性质均衡，在最为关键的安全性参数的评价中，没有CYP450酶抑制的风险，无TDI风险（CPY3A4/5），无hERG毒性风险，无Ames毒性风险。体内实验中，AZD5462在大鼠和食蟹猴中均具有良好的耐受性，并已成功完成健康志愿者的I期安全性研究。这些数据表明AZD5462是RXFP1放松素H2信号的小分子药理学模拟物，有望成为治疗心力衰竭患者的潜在治疗方法。如下图5所示，在智慧芽新药情报库中检索AZD5462，查到4项临床试验，其中3项I期试验已经完成，即将在2024年6月10日招募患者开展一项IIb临床试验。AZD5462在稳定的慢性心力衰竭患者中进行的这项IIb期两队列、随机、安慰剂对照、双盲、多中心、剂量范围研究。主要目的是评估AZD5462对慢性心力衰竭(HF) 参与者心功能的影响。图5 AZD5462的临床2期开始招募患者包含AZD5462的化合物专利则是阿斯利康申请的专利WO2022122773A1，共包含624个实施例，除了AZD5462还保护了AZD3427（重组多肽）。专利WO2022122773A1的最早优先权日是2020年12月8日，并于2021年12月7日正式申请，2022年6月16日公开。从最早申请专利到进入临床，只用了一年半时间，AZ的速度还是非常快的。图6 AZD5462的化合物专利根据靶点搜索RXFP1和公司搜索阿斯利康得到的25组申请中，有一篇2023年6月6日申请的组合物专利WO2023237512A，阿斯利康应该计划将AZD5462与自家的王牌产品达格列净联用。2023年阿斯利康财报显示，达格列净销售额接近60亿美元。图7 AZD5462的组合物专利靶向RXFP1的激动剂目前只有一款药物上市，是诺华开发的重组天然激素类似物serelaxin。处于临床阶段的激动剂有松弛素模拟物AZD3427（II期）、小分子AZD5462（II期）；Tectonic Therapeutic的TX-000045处于临床I期，并计划今年开展II期临床，美股上市公司AVROBIO于2024年1月30日宣布收购初创公司Tectonic Therapeutic，其中就包括这款RXFP1激动剂，交易金额未披露；Moderna Therapeutics公司开发的mRNA类激动剂mRNA-0184（I期），阿斯利康在2013年3月21日通过交易从Moderna公司获得这款产品，预付款达到2.4亿美金；BMS的BMS-986259目前处于临床前无进展；国内公司中，恒瑞医药开发的重组人松弛素-2（SHR0814）处于临床前；Compugen Ltd.的CGEN-25010处于临床前。图8 智慧芽新药情报库交易搜索中的RXFP1激动剂自从美国国立卫生研究院首次报道ML290的结构，已过去10多年，阿斯利康在这一领域布局广泛，临床中不仅有重组多肽AZD3427（II期），还有从Moderna收购的mRNA类激动剂mRNA-0184（I期）；以及口服小分子AZD5462。随着AZD5462和TX-000045即将进入临床二期招募患者评估有效性，这一领域的研发热情也将再次被点燃，期待更多积极结果的公布，为心血管病人带来福音。参考资料：1.Ram W. Sabnis. Novel RXFP1Modulators for Treating Heart Failure. ACS Med. Chem. Lett. 2022, 13, 1213−1214.2.Maik Gollasch et al; RXFP1 Receptor Activation by Relaxin-2 Induces Vascular Relaxation in Mice via a Gαi2-Protein/PI3Kß/γ/Nitric Oxide-Coupled Pathway. doi: 10.3389/fphys.2018.01234.3.https://drughunter.com/first-disclosures-from-esmc-ifmc-nice-2022/.4.Pamela Brown et al; Recent trends in medicinal chemistry and enabling technologies. Highlights from the Society for Medicines Research Conference. Drugs of the Future 2023, 48(3): 211-219.点击图片，免费GET海量新药信息 👇👇👇