宜联ASCO首秀：如何探索疗效和安全性俱佳的最优剂量？｜第一现场

2024-06-02

临床结果抗体药物偶联物ASCO会议临床1期

// “我们并非仅追求爬升更高剂量，而是在逐步增加剂量的过程中，不断观察并判断是否需要考虑中间剂量。”秦续科说。6月1日，宜联生物在ASCO盛会上，首次发布了针对HER3的抗体偶联药物（ADC）YL202/BNT326在局部晚期或转移性非小细胞肺癌和乳腺癌患者中的1期试验的研究进展。研发客现场连线了公司的首席医学官秦续科博士。他表示：“研究人员最终选择低于 4.0 mg/kg 的剂量水平进行下一步剂量优化。最佳剂量在疗效上要表现出色，同时毒副反应也要可控。这选择不仅基于科学分析和评估，也体现了研究团队追求患者获益风险最大化。”宜联生物首席医学官秦续科这是一项在美国和中国进行的YL202/BNT326的1期、多中心、开放标签、首次人体研究，主要评估在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌（BC）患者中，YL202/BNT326的安全性和耐受性，并确定其最大耐受剂量。在临床研究中，共52名患者完成了每3周一次的静脉注射给药，共设7个剂量水平。非小细胞肺癌患者中位数为既往接受过 3 线系统治疗，乳腺癌患者中位数为既往接受过 4 线系统治疗。YL202/BNT326展现出了良好的药代动力学特性，通过逐步增加剂量，药物暴露量增加，而有效载荷的系统暴露量则保持在较低水平，且在重复给药后没有出现累积现象。在参加试验的患者中（所有剂量下），总体响应率（ORR）为42.3%，疾病控制率为94.2%，反应持续时间的中位数（DOR，N=52）达到5.8个月（95% CI；2.9，未达到），显示出较好的疗效持久性。另外，无进展生存期中位数为6.0个月，且9个月时的无进展生存率保持在35.6%（95% CI 19.5-52.1），进一步证明了该药在治疗中的潜在价值。尽管有少数患者因各种原因未能完成研究，但整体而言，YL202/BNT326在试验中展现出了良好的疗效和安全性。新一代平台技术TMALIN发挥作用基于新一代平台技术TMALIN研发的YL202/BNT326发挥了至关重要的作用。该平台的特点在于其高亲水性的连接子以及均一的DAR值（8），ADC在人体内的血浆稳定性极高，毒素分子能够在肿瘤微环境中精准释放，同时借助抗体和linker的靶向性，直接作用于肿瘤。基于该平台技术开发的ADC可以覆盖低表达靶点，极大地拓展了适应症范围。独特的释放机制扩大了治疗窗口，进一步提升了产品在在肿瘤治疗中的有效性和持久性。在临床前研究中，YL202/BNT326在HER3阳性细胞系和患者来源的异种移植（CDX和PDX）小鼠模型中显示出剂量依赖性的抗肿瘤活性。该药在2022年9月获得FDA的IND默认许可，2022年10月开始在美国的研究中心启动1期试验，2022年11月获得国家药监局IND，2023年1月在吉林省癌症中心主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长程颖教授的带领下，启动了试验。秦续科说，在中美临床试验中，中国临床资源优势显著。中国的EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌患者众多，提供了丰富病例；乳腺癌虽然原本期望美国入组更多的患者，但中国患者入组迅速且占据了80%，再次凸显了中国临床资源的优势和执行速度。谈及YL202/BNT326所针对的靶点和适应症，秦续科说，HER3过表达与多种实体瘤进展及患者存活率的显著降低紧密相关，选择HER3作为靶点主要基于生物学机制方面的考虑。在EGFR TKI抑制剂治疗非小细胞肺癌过程中，HER3的表达会升高。因此，针对HER3的ADC具有潜在疗效；第二，尽管已有EGFR TKI抑制剂为非小细胞肺癌标准治疗，但针对HER3的ADC能在EGFR TKI抑制剂治疗后的耐药提供新的选择。在乳腺癌治疗中，HER3同样是有潜力的靶点。虽然已有针对HER2的DS-8201 DS-8201，但YL202（针对HER3）能在雌激素疗法和CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者群体中提供新的临床价值。在当前的肿瘤治疗领域中，局部晚期或转移性非小细胞肺癌和乳腺癌是两大重点挑战。尽管已有众多小分子、抗体及ADC等产品，布局在一线至末线治疗方案中，但由于患者基数庞大、耐药性问题突出，这些领域仍面临巨大的未被满足的临床需求。剂量爬坡充分考虑风险获益在试验设计上，受程颖教授指导，宜联开展的剂量爬坡试验细致地评估了药物在不同剂量下的安全性。“我们并非仅追求爬升更高剂量，而是在逐步增加剂量的过程中，不断观察并判断是否需要考虑中间剂量。”秦续科说。例如，从3.0mg/kg开始，在4.5mg/kg之前增加4.0mg/kg的剂量组，从4.5mg/kg增加到5.5mg/kg。这种逐步调整的方式令爬坡试验更高效，有助于准确确定哪些剂量适宜进一步推进研究。秦续科说，ADC的毒素链接子绑定在抗体上，在体内半衰期较长，在最佳剂量探索过程中，必须充分考虑ADC的长期毒性。这意味着不能仅仅关注短期毒性，而应当为长期毒性评估留出足够空间。同时，尽管ADC的疗效可能非常显著，但仍需根据风险与获益的综合评估来全面衡量其有效性和安全性。在1期探索试验中，入组受试者均为标准治疗失败的患者。尽管他们已接受了标准治疗但未能获得理想疗效，在给予YL202治疗时，即使在受试者出现耐药性的情况下，仍有超过40%的受试者能从中获益。他说，利用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，根据之前的经验数据和当前试验收集的数据，不断更新研究人员对每个剂量水平的认识。如果在某个剂量水平下，药物毒性或副作用过大，或疗效不明显，就会选择降低药物剂量；反之，如果在这个剂量水平下，药物的疗效显著且副作用可控，就可能会选择增加药物剂量。“简而言之，贝叶斯最优区间（BOIN）剂量递增方案可以帮助研究人员在临床试验中更精准地找到最适合病人的药物剂量。”秦续科说。各时间点的治疗时间和客观反应秦续科说，从试验数据中的绿色条形图看出，在最低剂量组中就有了PR，两位受试者接受持续给药超过12个月，这一发现极为鼓舞。与基线相比，靶病灶大小的最佳变化百分比（N=51*）该图表展示了在1期探索试验中，超过40%的患者接受YL202后出现了显著的肿瘤缩小。在7个剂量组中，从2.0mg/kg开始，每个剂量组都展现了40%以上的获益。具体来说，2.0mg/kg剂量组的获益率为42.9%，3.0mg/kg剂量组为60%，4.0mg/kg剂量组为37.5%，而4.5mg/kg剂量组则为50%，等等。在权衡各剂量组的疗效和毒副反应谱后，未来临床开发将选择4.0mg/kg以下的剂量水平。ADC不良反应不容忽视ADC药物的安全性，一直是临床医生在治疗过程中非常关心的问题。尤其宜联的ADC是基于其全新技术平台TMALIN所设计，具有与众不同的治疗机制，其临床开发不像传统意义上的“me-too”产品那样有迹可循，宜联团队从YL202进入临床之初便准备迎接挑战。秦续科说，在这项研究中，宜联特别关注了至少接受过一次YL202/BNT326治疗的55名患者的安全情况。面对不良反应问题，秦续科坦言，YL202 ADC药物的主要不良反应是血液性毒性反应，这是化疗过程中常见的毒性反应，肿瘤医生都有丰富的处理经验。当中性粒细胞下降时，会使用升白药来防止进一步下降；对呕吐和消化道腹泻等症状，也有相应的止吐药和止泻药来应对。尽管存在这些不良反应，但整体停药率非常低。然而，在逐渐增加YL202剂量的过程中，当剂量达到5.5mg/kg时，有一名患者出现较严重的副作用，即3级发热性中性粒细胞减少症。有两位患者在4.0 mg/kg的剂量下，因发热性中性粒细胞减少症和败血症不幸去世；还有一位患者在5.5mg/kg的剂量下，因感染了COVID-19并发展为间质性肺炎而去世。“死亡事件令人痛心。”秦续科说，在1期试验中，随着试验的深入和用药量递增，研究人员逐渐增加了对药物的了解，掌握了用药的规律。“通过试验，我们得知4.0mg/kg及以上的剂量风险较高。因此，必须调整策略以保护患者。”他强调，肿瘤治疗中的药物皆伴随风险，无毒不成药。审评机构权衡风险与获益， YL202必须获益大于风险，这是其研发的前提。“创新药研发是一个不断探索的过程，从而最终找到最适合患者的治疗方案。”他说。为此，宜联生物与研究者保持密切沟通，确保在临床试验过程中及时应对和处理不良反应。同时，研究中心也建立了完善的处理不良反应机制，以确保患者的安全和治疗过程的顺利进行。他感谢所有参与人员，“临床试验需要临床研究中心的支持，感谢研究者们的深入理解与付出，更感谢受试患者的勇敢参与。每个个体数据的累积就是ORR和PFS的体现。”最后，秦续科表示：“宜联生物能在ASCO这一全球顶尖的肿瘤学舞台上，与众多翘楚共同展现，无疑是中国生物技术公司创新实力的证明，我们为此深感骄傲。作为初创型公司，宜联生物虽然仅有150名员工，但目标坚定，执行快速。”他认为，与大公司相比，中国的生物技术公司需要灵活和高效应对。宜联生物专注于在短时间内产生高质量的临床研究数据，以吸引跨国公司合作，学习他们的经验，利用资源推动临床开发。以南京传奇为例，他们2017年在ASCO发布的CAR-T产品西达基奥仑赛(cilta-cel,Carvykti)cel,Carvykti)的数据引起了强生的关注。宜联的战略也是“借船出海”，与国际领先企业合作，将新药推向全球市场。宜联中美团队在会议期间合影。今年ASCO主题为“癌症治疗的艺术与科学：从慰藉到治愈”（The art and science of cancer care:from comfort to cure)。YL202在ASCO的1期数据壁报宜联美国团队与BioNTech团队据悉，在ASCO会议上，YL202的1期爬坡数据以壁报方式展出。未来，YL202将针对很多种适应症单药剂和联合治疗，开展拓展临床开发，期待未来2期试验更多突破。此外，由中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师张力教授牵头的另一个ADC药物YL201，或将在2024年6月26~29日的欧洲医学肿瘤学协会（ESMO）上展现更多数据，相信会引起更广泛的关注。编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2125期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com