开拓药业、凌科药业：在研PROTAC管线

2024-02-27

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果

近年来小分子领域出现诸多新技术和新方法，比如靶向蛋白降解技术，是药物发现中具有革命性意义的技术策略，其中发展最快的是PROTAC和分子胶这两种蛋白降解疗法。自2001年耶鲁大学Craig Crews教授与加州理工大学Raymond Deshaies教授在PNAS杂志上发表研究论文，第一次阐述PROTAC设计概念和原型分子以来，PROTAC新药研发取得了长足的发展，目前已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。除此之外，一些国内的药企比如开拓药业、凌科药业、海思科、美志医药、睿跃生物、海创药业和万春医药子公司Seed Therapeutics等均已在PROTAC领域布局。本期内容我们来看看开拓药业和凌科药业的PROTAC管线。 01 开拓药业开拓药业成立于2009年，专注发展以皮科和肿瘤等相关疾病为核心，尤其是雄激素受体相关的潜在“best-in-class”和“first-in-class”创新药物。开拓药业前瞻性布局了包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线，拥有7款正在开展临床研究的产品，包括两款雄激素受体(AR)拮抗剂、AR-PROTAC化合物、ALK-1单抗、Hedgehog抑制剂、mTOR激酶靶向抑制剂和PD-L1/TGFβ双靶点抗体，以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。图1.开拓药业研发管线开拓药业目前正大力发展PROTAC技术平台。GT20029是开拓药业基于PROTAC技术开发的外用化合物，通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。针对雄激素性脱发和痤疮，2021年4月，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准GT20029开展I期临床试验。2021年7月， GT20029中国I期临床试验完成首批受试者给药。2021年7月，GT20029获得美国食品药品监督管理局(FDA)的I期临床试验许可。2022年2月，GT20029美国I期临床试验完成首例受试者给药。GT20029基于PROTAC技术开发，是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物（图1）。2023年2月，开拓药业宣布其自主研发的靶向雄激素受体(AR)的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029在治疗雄激素性脱发和痤疮的美国I期临床试验中取得积极顶线结果。数据显示，GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床试验是一项在美国开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的剂量递增研究，以评估GT20029在健康受试者中单剂给药剂量递增和在雄激素性脱发或痤疮受试者中多剂给药剂量递增后的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床数据显示，在单剂给药剂量递增阶段和多剂给药剂量递增阶段，GT20029在所有剂量组的安全性和耐受性均良好。在单剂给药剂量递增阶段，未发生治疗期间的不良事件。在多剂给药剂量递增阶段，常见的不良事件均为轻度，包括在给药部位出现干燥、瘙痒、灼热感、疼痛等。研究期间未发生严重不良事件，未发生大于等于三级的治疗期间的不良事件，未发生导致受试者终止试验或死亡的治疗期间的不良事件。在单剂给药剂量递增阶段，所有剂量组的受试者无系统暴露量，所有样品浓度均低于定量下限(LLOQ, 0.003ng/mL)。在多剂给药剂量递增阶段，雄激素性脱发和痤疮受试者连续14天给药后，系统暴露量有限，各剂量组平均峰浓度(Cmax)均在定量下限附近波动，且最高不超过0.015ng/mL。临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白，能够有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，同时能够有效抑制皮脂腺发育和皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效，较少的皮肤渗透可以减少全身药物暴露，从而获得更好的安全性。对二氢睾酮(DHT)诱导的脱发小鼠模型药效学研究的重复结果表明，GT20029可显著促进毛发生长，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮(TP)诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。我们希望开拓药业加速推进GT20029的临床进程，为全球雄激素性脱发和痤疮患者群体提供安全有效的创新疗法。 02 凌科药业凌科药业成立于2018年，是一家专注于自身免疫疾病、炎症、肿瘤领域FIC与BIC药物研发的领军企业（图1）。依托于核心团队在药物化学、生物学、临床开发和商业开发方面深厚的背景与平均超过20年的新药研发经验，凌科药业的管线布局注重创新性与差异化。核心管线以第二代高选择性和第三代组织特异性JAK抑制剂的开发为核心，同时探索创新靶点成药性的可能。图2.凌科药业布局领域凌科药业积极布局全新小分子药物技术，利用泛素蛋白酶降解技术（PROTAC）挑战不可成药靶点。目前的布局的PROTAC药物LNK-01002属于first-in-class，针对Novel Targets（新靶点），正处于临床I期阶段。2021年8月LYNK1002完成首例患者给药，该药物是创新三靶点激酶抑制剂，优势是可以同时有效地靶向三个驱动激酶靶点，可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效，或者耐药的病人群体，具有全球首创的潜力。图3.凌科药业研发管线2020年12月，LNK01002正式获得国家药品监督管理局（NMPA）许可开展Ⅰ期临床试验，该试验旨在评价LNK01002的安全性、药代动力学和初步疗效。此前该抑制剂已于2020年11月获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可开展Ⅰ期临床试验。2021年8月 LNK01002 临床I期研究在中国完成首例患者给药。该研究评价了LNK01002 在原发性骨髓纤维化（PMF）患者、真性红细胞增多症或原发性血小板增多症引起的继发性骨髓纤维化（PV/ET-MF）患者中的安全性、耐受性、药代动力学。作为凌科药业自主研发的一款First in Class用于血液肿瘤的靶向抑制剂，LNK01002可以靶向多个在机制上有叠加效应的激酶靶点。在临床前实验中，LNK01002展现了良好的有效性和安全性。我们期待 LNK01002 在临床研究中的表现，希望能为全球患者带来更佳和更多的治疗方案（图2）。截止2024年，中国PROTAC行业仍处于探索阶段，尚无产品获批。预计至2028年，首个PROTAC药物有望获批上市，将逐步开拓中国PROTAC行业市场规模。预计至2030年，行业市场规模有望达到2.8亿元，2028-2030年年复合增长率为0.8%。参考资料：凌科药业官网、开拓药业公司官网、智慧芽新药情报库、共研网 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？