七月、八月药物研究积极进展概览

2023-10-08

临床3期疫苗临床结果临床2期

本文梳理了7-8月（2023年7月16日～2023年8月15日）在研药物的临床试验取得积极（研发成功率升高）进展的情况，同时，对部分药物的研究情况进行简述和分析，供研发人员参考。据统计，在检索时间范围内，共有16个药物的临床试验数据取得积极进展，其中，1个药物处于NDA阶段；7个药物处于临床Ⅲ期研究阶段；6个药物处于临床Ⅱ期研究阶段；2个药物处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段（表1）。这些药物涉及的适应症包括肥胖症、心血管疾病、眼部疼痛及/或炎症、社交焦虑症（SAD）、基孔肯亚病毒、肺炎球菌（肺炎链球菌）疫苗（抗菌）、抗寄生虫和抗原生动物、肢端肥大症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、癫痫症（癫痫）、肌少症、肝功能衰竭/肝硬化、移植物抗宿主病（GVHD）、慢性炎性脱髓鞘性多神经病变（CIDP）、特应性皮炎（湿疹）、骨关节炎等。以下对部分药物进行简介。表1：近一个月（2023年7月16日～2023年8月15日）临床试验数据积极的药物01Mounjaro替尔泊肽（Mounjaro）是由礼来研发的一种“First-in-class”合成多肽，属于GIPR/GLP1R激动剂，用于治疗2型糖尿病。礼来公布了替尔泊肽针对成人肥胖或超重伴体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的Ⅲ期SURMOUNT-3和SURMOUNT-4研究结果。SURMOUNT-3研究的全部结果将在2023年10月的ObesityWeek会议上公布，并提交同行评审期刊发表；SURMOUNT-4研究的完整结果将于2023年10月在欧洲糖尿病研究协会年会上公布，并提交同行评审期刊发表。SURMOUNT-3是一项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，比较替尔泊肽和安慰剂在12周生活方式强化干预引入期后72周的疗效和安全性，该试验针对肥胖或超重并伴有体重相关合并症的成年人，不包括2型糖尿病。该试验在美国、阿根廷、巴西和波多黎各招募了806名参与者，进行了密集的生活方式干预。12周后，579名参与者达到了至少5%的体重减轻，并按1:1的比例随机分配接受替尔泊肽或安慰剂。研究初始，平均体重为241.4磅（109.5公斤）。在12周的先导期结束时，参与者的平均体重减轻了6.9%。SURMOUNT-4是一项Ⅲ期多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，比较替尔泊肽与安慰剂在肥胖或超重并伴有体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的成年人中的疗效和安全性。该试验有两个阶段：36周的开放标签先导期，所有参与者服用替尔泊肽，随后的52周双盲治疗期，参与者随机选择继续使用替尔泊肽或改用安慰剂。该试验在美国、阿根廷、巴西、波多黎各和台湾招募了783名参与者进入开放标签先导期，在52周的双盲治疗期，670名参与者以1:1的比例随机接受替尔泊肽或安慰剂。随机参与者在研究开始时的平均体重为236.6磅（107.3公斤）。在36周的替尔泊肽引入期结束时，他们的平均体重减轻了21.1%。SURMOUNT-3 Ⅲ期研究的共同主要目标是证明与安慰剂相比，替尔泊肽在随机化后的体重变化百分比和72周随机化后体重减轻≥5%的参与者百分比方面优于安慰剂；SURMOUNT-4 Ⅲ期研究的主要目标是证明替尔泊肽在88周随机分组后的体重百分比变化方面优于安慰剂。SURMOUNT-3 Ⅲ期研究在72周的双盲治疗期间，替尔泊肽满足了两个共同主要终点，表明优于安慰剂。对于疗效估计，与服用安慰剂的患者相比，服用替尔泊肽的患者在72周内平均体重增加了3.3%，安慰剂调整后的净重变化为-24.5%，而服用替尔泊肽的患者平均体重减少了21.1%，这是一个共同的主要终点。此外，在72周内，94.4%服用替尔泊肽的患者从随机化（另一个共同主要终点）中获得了额外的体重减轻≥5%，而安慰剂组为10.7%。在次要终点，接受替尔泊肽治疗的受试者在接受72周的替尔泊肽治疗后，经过12周的强化生活方式干预，从研究开始，总平均体重减轻了26.6%。对于治疗方案的估计，与服用安慰剂的患者相比，服用替尔泊肽的患者在72周内平均体重增加了2.5%，而服用替尔泊肽的患者平均体重减少了18.4%。此外，在72周内，服用替尔泊肽的患者中，87.5%的患者从随机分组中获得了额外的体重减轻≥5%，而安慰剂组为16.5%。接受替尔泊肽治疗的受试者在接受72周的替尔泊肽治疗后，经过12周的强化生活方式干预，从研究开始，总平均体重减轻了24.3%。SURMOUNT-4 Ⅲ期研究从36～88周，替尔泊肽达到了与安慰剂相比体重平均变化百分比优越的主要终点，表明体重持续减轻。对于疗效估计，与服用安慰剂的患者相比，服用替尔泊肽的患者在88周随机化后平均体重增加了14.8%，安慰剂调整后的净重变化为-21.4%，而服用替尔泊肽的患者平均体重减少了6.7%；在次要终点，随机化后继续使用替尔泊肽的参与者在整个88周的研究期间达到了26.0%的平均体重减轻。对于治疗方案的估计，那些服用替尔泊肽的人，平均从随机分组中额外减轻了5.5%的体重，而那些服用安慰剂的人在88周时从随机分组中平均体重恢复了14.0%。随机化后继续使用替尔泊肽的参与者在整个88周的研究期间平均体重减轻了25.3%。在这两项研究中，替尔泊肽的总体安全性与先前报道的SURMOUNT和exceed试验相似，也与批准用于治疗肥胖和超重的基于肠促胰岛素的疗法相似。两项试验中最常见的不良事件都与胃肠道相关，严重程度一般为轻~中度。与安慰剂相比，SURMOUNT-3和SURMOUNT-4满足替西帕肽的所有主要和关键次要目标。在SURMOUNT-3和SURMOUNT-4中，接受替西肽强化生活方式干预或继续替西肽治疗的参与者，达到了26.6%的平均体重减轻。SURMOUNT-3的研究结果挑战了肥胖或超重患者仅通过饮食和运动就能达到减肥目标的观念。此外，SURMOUNT-4的研究结果强调，肥胖应像其他慢性病一样被视为需要长期治疗以保持治疗效果的慢性病。02Wegovy 肥胖或超重是一个严重的健康问题，与心脏病、中风和糖尿病等一些主要原因相关，并与某些类型癌症的风险增加有关。约70%的美国成年人患有肥胖或超重，由于肥胖与高血压、睡眠呼吸暂停和非酒精性脂肪肝疾病等疾病有关，通过减轻体重，这些相关疾病的状况也可能得到改善。糖尿病、高血压、高脂血症的危害是导致一系列继发性疾病，尤其心脑血管病，临床试验证明治疗原发病并预防继发性疾病将是对于司美格鲁肽（Semaglutide，商品名为Wegovy）最大的支持。司美格鲁肽是一种新型抗肥胖药物，在临床试验中展现出对严重心脏问题的强大保护作用。司美格鲁肽通过模仿与食欲调节相关的激素GLP-1来起效。肥胖是心血管疾病的重要风险因素，因而，研究者假设Wegovy可以预防心脏疾病。除了通过减肥起效，GLP-1受体激动剂还可能有其他因素有助于降低风险。例如，模拟GLP-1的药物有助于改善脂肪酸的新陈代谢和减少炎症。2023年8月8日，诺和诺德公布，SELECT Ⅲ期临床试验的积极结果超出了预期，或表明“减肥神药”司美格鲁肽在降低严重心血管疾病风险的领域中存在潜在的作用，可大幅降低心肌梗死和其他心血管事件的风险，对于患有心脏病且超重或肥胖的成年人，每周使用一次司美格鲁肽可降低20%的严重心血管事件风险，这是首次表明司美格鲁肽可为没有2型糖尿病的人预防严重的心血管疾病。这一发现将改变如何使用这一新一代抗肥胖药物的临床应用适应症。诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请扩展司美格鲁肽（2.4mg）的标签适应症的监管批准，SELECT的详细结果将在2023年后期的科学会议上公布。SELECT试验于2018年启动，是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照III期试验。纳入试验的患者BMI（Body mass index）≥27kg/m2。该双盲试验比较了每周一次皮下注射司美格鲁肽（2.4mg）和安慰剂作为预防主要不良心血管事件（MACEs）标准护理的辅助治疗长达5年。该试验招募了17604名年龄在45岁或以上的患有超重或肥胖、并有心血管疾病但无糖尿病史的成人，已在41个国家的800多个研究地点进行。研究的主要终点为首次发生MACE的复合终点，定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要目的是比较司美格鲁肽与安慰剂在死亡率、心血管危险因素、葡萄糖代谢、体重和肾功能方面的影响。结果显示，与安慰剂相比，接受司美格鲁肽治疗的患者的MACE降低了20%，具有统计学显著性和优越性，司美格鲁肽可降低心血管事件的风险。司美格鲁肽在实验中表现出了安全性和良好的耐受性，与之前的试验结果一致。03OCS-01OCS-01（图1）眼药水是一种新型的、每日一次的、高浓度的、不含防腐剂的OPTIREACH外用地塞米松制剂，用于治疗眼部手术后的炎症和疼痛，是第一款用于前眼部和后眼部的在研滴眼液，在白内障手术后抗炎和镇痛的Ⅲ期临床试验中达到全部两个主要终点。图1：OCS-01的化学结构式OCS-01采用Oculis独有的OPTIREACH技术，开发出一款新型的高浓度（15mg/mL）地塞米松局部制剂。OPTIREACH增溶制剂技术通过提高亲脂性药物的溶解度，增加在眼表面的停留时间，从而减少前眼部给药的频率，从而解决了传统滴眼液的局限性。OPTIMIZE（OCS-01在眼部手术后每日一次滴眼液治疗炎症和疼痛）是一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，美国25个地点进行，241名患者按1:1的比例随机分配，在白内障手术后14天内，每天一次（QD）滴OCS-01滴眼液（n=119）或对照剂（n=122）。试验达到了两个分级主要疗效终点，即第15天没有炎症，第4天没有疼痛。炎症方面，与对照组相比，OCS-01 QD组第15天无炎症（前房细胞缺失，评分=0）的眼睛百分比具有统计学意义（OCS-01，57.2% vs 对照组，24.0%，p<0.0001）；疼痛方面，第4天，与对照组相比，OCS-01 QD组无疼痛（无疼痛，评分=0）的眼睛百分比具有统计学意义（OCS-01，75.5% vs 对照组，52.0%，p<0.0001）。OCS-01耐受性良好，具有良好的安全性。与OCS-01 QD组（n=37）相比，对照组（n=84）报告了更多的眼部治疗紧急不良事件（TEAEs）。治疗组间眼压（IOP）无显著差异，OCS-01组和对照组从基线到第15天的平均变化为-0.90mmHg。与2023年早期报道的糖尿病黄斑水肿（DME）的Ⅲ期DIAMOND试验Ⅰ期的OCS-01统计学显著的顶线结果一致，进一步突出了其治疗眼前和眼后疾病的潜力。在此之前，LEOPARD研究者发起了一项试验，评估OCS-01治疗黄斑囊样水肿的潜力，黄斑囊样水肿是白内障手术后视力丧失的最重要原因之一。参考资料：1. Informa数据库, 检索日期: 2023年8月18日.2. 药渡数据库, 检索日期: 2023年8月18日.3. Clarivate Analytics CDDI数据库, 检索日期: 2023年8月18日.4. Clarivate Cortellis数据库, 检索日期: 2023年8月20日.5. 求实药社、医药速览、BioMedAdv、Hanson临床科研、医药魔方Info、GPCR drug discovery、中国医药生物技术协会等网络公开可获取资源.封面图来源：123rf备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！DRUGTIMES点击在看共济新药研发浪潮