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曙光初现,百亿
高血压
市场待掘金,这些新机制值得关注!
2024-04-26
·
交易
·
药融圈
上市批准
申请上市
▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近40年首例!
FDA
批准新机制降压药
Aprocitentan
上市2024年3月20日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准由瑞士Idorsia制药公司与
强生
联合研发的降压新药阿普昔腾坦(
aprocitentan
,商品名
Tryvio
)上市。
FDA
批准该药与其他降压药物联合,用于治疗
难治性高血压
。该药的获批,引起业内人士的广泛关注,原因主要有两方面:(1)阿普昔腾坦通过抑制内皮素(ET)-1与
ETA
和
ETB
两种亚型受体的结合而降低血压,是
FDA
近40年来第一个批准的全新降压机制的药物;(2)可以有效地治疗血压控制不佳的
难治性高血压
。市场潜力巨大!人口老龄化驱动
高血压
用药需求飙升
高血压
是最常见的慢性非传染性疾病之一,是
脑卒中
、
冠心病
、
心力衰竭
、
慢性肾病
等多种疾病的危险因素。流行病学调查显示,截止到2012年,我国年龄≥18岁的成人
高血压
发病率升高至25.2%。随着社会老龄人口的增多,
高血压
发病率逐年升高,但
高血压
控制率仍然很低。
高血压病
的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、
肾脏排泄功能障碍
、血管内皮损害、
胰岛素抵抗
及家族遗传等多种因素相关。目前,
高血压
的治疗仍以药物治疗为主,已上市的抗
高血压
药物主要包括利尿剂、
钙离子通道阻滞剂(CCB)
、β 受体阻滞剂、
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
血管紧张素转换酶
抑制剂(ACEI)和
血管紧张素Ⅱ受体
阻断剂(ARB)等。根据药融云数据统计,2015-2019年国内
高血压
市场持续扩容,至2019年达到690.92亿元(未统计中药),2020年以后,受疫情、集采等因素影响,整体市场有一定萎缩,但销量基本稳中有升。从细分市场来看,钙通道阻断剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂为市场份额较高品类,2022年市场占比分别达到40.13%、31.03%,β受体阻断剂近年来市场份额逐步提升。未来,随着人口老龄化加剧、生活习惯进一步改变等因素影响下,以
高血压
为代表的慢病患者人数不断增加,抗
高血压
用药需求仍将稳步增长。2015-2022年国内抗
高血压
药物销售额数据来源:药融云全产业链数据库&药融咨询整理2015-2022年国内抗
高血压
药物主要品类市场占比数据来源:药融云全产业链数据库&药融咨询整理 新机制降压药涌现,
高血压
治疗领域迎来曙光目前
高血压
的治疗仍以药物治疗为主,足剂量、长效制剂、个体化、联合应用抗
高血压
药物是治疗
高血压
的基本原则。但我国
高血压
患者血压达标率不高,与单药治疗疗效欠佳、药物的可耐受性及患者依从性差等因素有关,因此研发新型和新作用靶点的降压药对提
高血压
达标率具有重要的临床意义。目前,抗
高血压
药物的研发重点在于对传统降压药物的改进(如新型双通道阻断型钙通道阻滞剂、直接肾素抑制剂、双重内皮素受体拮抗剂、内皮素A型受体/血管紧张素受体亚型1拮抗剂)以及探索新作用靶点的降压药物(如新型氨基肽酶A抑制剂、
钠钾离子通道转换酶抑制剂
、利钠肽受体激动剂、
多巴胺β-羟化酶抑制剂
多巴胺β-羟化酶
抑制剂、
膜金属内肽酶抑制剂
、
可溶性鸟苷酸环化酶
刺激剂)等方面。
高血压
领域主流在研作用机制及代表药物数据来源:药融云全产业链数据库&药融咨询整理根据药融云数据统计,目前全球共有1176款
高血压
相关研发药物(按
高血压
适应症统计,不包含上市阶段),其中研发活跃状态药物共计310款,占比达26.36 % ,IND及以上阶段药物112款,占比达9.52% ,值得一提的是,处于研究终止、研究暂停、无后续进展报道、撤市等非活跃状态的药物共866款,占比高达73.64%。然而,近年来,随着
高血压
基础研究和治疗等方面的不断深入,国内外诸多对新型降压药物靶点的研究已取得较大进展,并陆续有用于
高血压
治疗的新药获批,为该领域的发展带来新的曙光。因篇幅有限,本文总结和归纳了几种值得关注的新作用机制的药物研发进展,供参考。 01ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂 内皮素(ET)是由 21 个氨基酸组成的血管收缩肽,有三种类型,即
ET-1
、
ET-2
、
ET-3
,作用于血管平滑肌受体ETA 和
ETB
,这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。
ET-1
作用于 ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩,也能激活 RAAS,刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩,而
ETB
激活后能够激发内皮舒张因子释放,产生血管舒张效应,抵消ETA的缩血管作用。目前关于ET受体拮抗剂(ERAs)相关研究显示,
ERAs
可以分为两种类型,即选择性
ERAs
和非选择性
ERAs
。目前临床已在使用的内皮素受体拮抗剂包括
波生坦
(非选择性 ERA)、
安立生坦
(选择性ERA)、
马昔腾坦
(选择性ERA),以上药物主要用于治疗
肺动脉高压
,而并非
高血压
。单纯阻断ETA可能导致ETB受体的过度刺激,引起非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿加重以及血浆加压素和醛固酮水平升高。研究显示,与安慰剂相比,ETA阻断药物能够显著降低收缩压和舒张压,但
水肿
和液体潴留风险也显著增加。因此,研究者把目光转向选择性靶向ETB受体而非ETA受体的药物。前文所述的
Aprocitentan
是
Quantum Genomics SA
公司研发的新型口服 ETA/ETB 双重受体拮抗剂,其对ETB受体的亲和力高出16倍,半衰期长达44 h,既不会干扰胆盐分泌,也不具有肝毒性,为
难治性高血压
患者的降压治疗提供了新思路。02直接肾素抑制剂 RAAS 在
高血压
的发生发展中具有重要作用,肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的
血管紧张素
原转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ),后者在
血管紧张素转化酶(ACE)
的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。
Ang Ⅱ
主要作用于
血管紧张素受体亚型1(AT1)
,具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生,降低体内
Ang Ⅱ
浓度,拮抗
Ang Ⅱ
的升压作用。
阿利吉伦
是目前惟一上市的直接肾素抑制剂,其单独使用或与其他药物联用治疗
高血压
均安全有效。但是,
阿利吉伦
的口服生物利用度相对较低,合成途径较长,在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、
上海医药控股有限公司(中国)
和三菱田边制药公司(日本)联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂 SPH3127,于2023年5月达到III期临床试验确证性研究(
SPH3127
-301第二阶段)方案预设的主要研究终点指标。研究共入组828例患者,实验方案为
SPH3127片
100mg/次,口服,每日一次,连续用药12周。试验结果显示,
SPH3127
可降低
原发性高血压
患者msDBP,安全有效,提示SPH312片可为
原发性高血压
患者提供一种新的治疗途径和更丰富的治疗组合。此外,研发团队还积极拓展
SPH3127
新适应症,其中
糖尿病肾病
适应症正在中国开展Ⅱ期临床试验,
溃疡性结肠炎
适应症也正在中国、美国开展Ⅱ期临床试验。 03
钠钾离子通道转换酶抑制剂
在肾小管的基底外侧,Na+-K+泵是肾脏钠重吸收的驱动器,改变Na+-K+泵功能能够改变全身血容量,进而引发
高血压
。因此,肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗
高血压
的新靶点。研究表明,在人类和大鼠中存在两种影响肾脏 Na+-K+泵功能的因子,即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白 α-内收蛋白。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵,促进水钠潴留,引发
高血压
。因此,针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型α内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。
Rostafuroxin
是一种安全有效的洋地黄毒苷衍生物,目前处于临床Ⅱ期,
李氏大药厂
已于今年1月获得在大中华地区开发和商业化
Rostafuroxin
的许可。
Rostafuroxin
作用于Src-SH2域,能够选择性抑制Src活化,通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收,从而发挥降低血压作用。PEARL-HT临床试验结果显示,与安慰剂相比,
Rostafuroxin
对中国受试者收缩压的影响不明显;因此
Rostafuroxin
可能用于指导白种人
原发性高血压
的药物治疗,但针对中国
原发性高血压
患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究。 04新型氨基肽酶A(APA)抑制剂 APA和氨基肽酶 N(APN)是两种膜结合的锌金属蛋白酶,分别参与脑
Ang Ⅱ
和
Ang Ⅲ
的代谢,APA从
Ang Ⅱ
切割 N 末端天冬氨酸形成
Ang Ⅲ
,而 APN从
Ang Ⅲ
切割 N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ(Ang Ⅳ)。
Ang Ⅱ
和
Ang Ⅲ
与脑 Ang Ⅱ受体的亲和力相似,均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射,以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中,脑室注射选择性 APA 抑制剂 EC33 能够引起血压下降,提示
EC33
可阻滞
Ang Ⅲ
的压力反射,相较于脑中 AngⅡ,
Ang Ⅲ
的升压作用更强。新型氨基肽酶 A 抑制剂 Firibastat 是美国
Quantum Genomics
制药公司开发的一种首创降压药,该药物通过在大脑中递送EC33产物,特异地抑制氨基肽酶 A,从而减少
Ang Ⅲ
的产生,起到降低血压作用。研究表明,它可以通过降低全身加压素水平、降低交感神经张力和刺激压力反射来降低血压。一项多中心、开放标签2b期研究纳入256名
原发性高血压
患者,证明
Firibastat
是有效的。然而,在一项多中心(11个国家,75家中心)、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究(FRESH试验)中,未能证实
Firibastat
能够有效降低
难治性高血压
患者AOBP结果;所有亚组与次要终点的结果是一致的;
Firibastat
组患者耐受性良好,最常见的不良反应为皮肤反应,发生率为5.1%。结语随着老龄化的加剧,我国
高血压
的发病率将越来越高,国家已通过带量采购降价、加快纳入医保目录的速度及鼓励新药研发等举措提高
高血压
药物的可及性。总体来看,近年开展的带量采购对抗
高血压
仿制药市场影响巨大,而目前该领域仍存在未满足临床需求,
Aprocitentan
的成功获批,标志着
高血压
治疗领域新药研发曙光初现,未来可期。版权声明:本文转自药融云,如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即删除 活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会 关键词: 小分子,XDC,多肽及GLP-1热点话题,80+行业专家(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
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机构
US Food & Drug Administration
Johnson & Johnson
Quantum Genomics SA
[+2]
适应症
高血压
难治性高血压
脑卒中
[+10]
靶点
ETA
ETB
ACE
[+11]
药物
Aprocitentan
樟脑磺酸氨氯地平/氯沙坦钾
酶抑制剂 (和其瑞医药)
[+8]
标准版
¥
16800
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