Firibastat

关注并星标CPHI制药在线                   11月7日，强生旗下杨森与Idorsiala联合宣布aprocitentan治疗难治性高血压的III期临床试验PRECISION取得积极结果：aprocitentan联合标准抗高血压疗法，可以显著降低患者的血压，维持时间长达48周。       aprocitentan是一种创新口服双重内皮素（ET）受体拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，它是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）。2017年12月，强生旗下杨森与Idorsia达成合作协议，共同开发和推广aprocitentan及其衍生化合物。据协议，杨森将向Idorsia支付2.3亿美元的一次性里程碑付款。       高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，大约影响全球13亿人。近年来，高血压治疗取得了巨大进展，高血压的控制率显著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿剂在内至少3种药物（包括1种利尿剂）治疗后血压仍不能达标（持续≥140/90 mm Hg），这类高血压被称为难治性高血压。研究发现，高盐敏感性、血浆肾素活性降低和交感神经系统过度活动与难治性高血压的发生密切相关，且多发于黑人、老年及肥胖患者中。       对于难治性高血压，目前推荐的治疗原则为：经过充分病因或诱因评估后，针对病因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。       除了aprocitentan，目前全球还有几款针对难治性高血压的新药，如Firibastat（III期临床）、Baxdrostat（II期临床）、Zilebesiran（II期临床）、IONIS-AGT-LRX（II期临床）和Ocedurenone（III期临床）。       ►Firibastat（QGC001）是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，能够通过递送EC 33产物抑制血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ的转化过程。此外，Firibastat还可减少抗利尿激素的释放和交感神经活性，从而降低血压。临床前资料显示Firibastat可能对盐敏感性难治性高血压患者尤其有效。然而，AHA 2022年会上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究FRESH结果显示：该药未能证明在降低顽固性高血压患者的无人看管的自动诊室收缩压方面的有效性。具体数据为：16周后，Firibastat组患者收缩压较基线下降分别为7.82 mmHg，而安慰剂组为7.85 mmHg，无显著统计学差异，未达到研究主要终点。次要终点方面，无论是无人看管的自动诊室血压（AOBP）或动态血压监测 (ABPM)，安慰剂组与Firibastat组结果均较基线时有所降低。       ►Baxdrostat是一种每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明：与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。AHA 2022年会上公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的多中心、随机、安慰剂对照2期临床试验BrigHTN结果显示， baxdrostat显示出剂量依赖性，2 mg baxdrostat可显著降低难治性高血压患者的收缩压和舒张压，并表现出良好的安全性和耐受性。具体数据为：Baxdrostat显示出剂量依赖性，在2 mg剂量下收缩压和舒张压分别降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg剂量下收缩压降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，产生血浆肾素活性增加多达3倍，且不降低血清皮质醇水平。这表明，Baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。       ►Zilebesiran（ALN-AGT）是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾 脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。       ►IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中的AGT蛋白的合成，从而降低AGT水平。已公布的该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示：IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。       ►Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已进入III期临床，适应症为以中晚期慢性肾 脏病合并未控制高血压。早期研究表明，Ocedurenone选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。而且，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。同时，Ocedurenone将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。II期临床研究BLOCK-CKD结果显示：Ocedurenone针对于中重度慢性肾 脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。       此外，肾神经消融术（RDN）、颈动脉窦刺激仪（BAT）、髂动脉静脉吻合术等器械治疗也给难治性高血压的治疗带来了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年会上公布的SPYRAL HTN-ON MED扩展队列6个月研究结果显示：有效性终点方面，6个月时，RDN组动态血压监测的收缩压和舒张压降低更多；在诊室收缩压和舒张压方面，RDN组降低显著。       -END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线       每年的10月8日是全国高血压日，高血压是以动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，可损伤重要脏器，导致中风、冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性肾衰竭等靶器官的损害。高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾 脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括钙通道阻滞剂(CCB)，血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂( ARBs)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、噻嗪类利尿剂和β-受体阻滞剂等6类。       高血压的发生机制是抗高血压新药研发的理论基础，目前新药的研发多集中在新作用机制或新靶点方面，双通道阻断型CCB、直接肾素抑制剂、ETA/ETB 双重内皮素受体拮抗剂、AT1 抑制剂、APA 抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、DβH抑制剂、sGC刺激剂等均是未来抗高血压新药的发展方向。       1、双通道阻断型CCB       CCB是临床常用的抗高血压药物之一，以二氢吡啶类（DHP CCBs）为主，选择性作用于电压依赖性L-型 Ca2＋通道，常用药物有硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水肿、面部潮红、心动过速等不良反应，这些不良反应容易导致患者依从性差，无法有效控制血压。目前，已有研究证实新型DHP CCBs 如 efonidipine、benidipine 和 nilvadipine 能够部分阻滞L-型和T-型钙离子通道。随机化临床试验发现，与单作用于L-型 Ca2＋通道药物相比，efonidipine 和 benidipine 对 L-型钙通道的阻滞作用相似，而外周水肿和反射性心动过速发生的概率更低。因此，相比于 L-型钙通道阻滞剂，双重阻滞L-和 T-型钙通道对高血压的治疗效果可能会更好，能够更好地保护心血管和肾脏，减少外周水肿等不良反应的发生。       2、直接肾素抑制剂       RAAS在高血压的发生发展中具有重要作用，肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（ACE）的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ主要作用于血管紧张素受体亚型1（AT1），具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生，降低体内Ang Ⅱ浓度，拮抗Ang Ⅱ的升压作用。       阿利吉伦是目前唯一上市的直接肾素抑制剂，其单独使用或与其他药物联用治疗高血压均安全有效。但是，阿利吉伦的口服生物利用度相对较低，合成途径较长，在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、上海医药控股有限公司（中国）和三菱田边制药公司（日本）联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂 SPH3127，其口服利用度得到改善，特异性高且不良反应相对较小。临床前药理毒理研究表明，该药物在药效、生物利用度和安全性等方面均明显优于同类产品，Ⅰ期临床试验证明了 SPH3127在健康受试者中的安全性良好；在Ⅱ期临床试验中，SPH3127 对轻、中度原发性高血压患者均具有良好的有效性和安全性，支持 SPH3127片进入Ⅲ期临床试验。       3、ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂       内皮素（ET）是由 21 个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即 ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体 ETA 和 ETB，这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活 RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩，而ETB 激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。       目前关于治疗高血压的 ET受体拮抗剂（ERAs）相关研究显示，ERAs可以分为两种类型，即选择性ERAs如安立生坦和非选择性 ERAs 如波生坦。虽然波生坦能够有效降低血压，但是其肝毒性阻碍了该药物的进一步应用，而选择性 ERAs 安利生坦可能与液体潴留性肾功能衰竭和心力衰竭的发生有关。Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研发的新型口服 ETA/ETB 受体拮抗剂，半衰期长达44 h，既不会干扰胆盐分泌，也不具有肝毒 性。Aprocitentan通过影响 ET及其受体发挥降压作用，为难治性高血压患者的降压治疗提供了新思路，目前该药物正在进行名为PRECI-SION的Ⅲ期临床试验。       4、新型氨基肽酶A（APA）抑制剂       APA和氨基肽酶N（APN）是两种膜结合的锌金属蛋白酶，分别参与脑Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代谢，APA从 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ，而 APN从 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ（Ang Ⅳ）。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ与脑 Ang Ⅱ受体的亲和力相似，均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射，以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中，脑室注射选择性 APA 抑制剂 EC33 能够引起血压下降，提示EC33 可阻滞 Ang Ⅲ的压力反射，相较于脑中 AngⅡ，Ang Ⅲ的升压作用更强。新型氨基肽酶 A 抑制剂 Firibastat 是美国 Quan-tum Genomics 制药公司开发的一种首 创降压药，该药物通过在大脑中递送EC33产物，特异地抑制氨基肽酶 A，从而减少 Ang Ⅲ的产生，起到降低血压作用。目前，该公司公布了Firibastat的Ⅱb期临床试验 NEW-HOPE（NCT03198793）的相关数据， NEW-HOPE 研究提示，Firi-bastat可作为一种安全、有效的降压药用于难治性高血压的治疗。       5、钠钾离子通道转换酶抑制剂       在肾小管的基底外侧，Na+-K+泵是肾 脏钠重吸收的驱动器，改变 Na+-K+泵功能能够改变全身血容量，进而引发高血压。因此，肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗高血压的新靶点。研究表明，在人类和大鼠中存在两种影响肾脏 Na+-K+泵功能的因子，即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白 α-内收蛋白。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵，促进水钠潴留，引发高血压。因此，针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型 α-内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。Rostafuroxin 是一种安全有效的洋 地 黄 毒 苷 衍生物，具有抑制由突变型α -内收蛋白（rs4961，Trp460）或哇巴因激活的Na+-K+ ATP ase-Src-EGFRERK信号转导过程，以及使肾脏钠转运正常化的能力。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能够选择性抑制Src活化，通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收，从而发挥降低血压作用。PEARL-HT临床试验结果显示，与安慰剂相比，Ros?tafuroxin 对中国受试者收缩压的影响不明显；这提示 Rostafuroxin 可能用于指导白种人原发性高血压的药物治疗，针对中国原发性高血压患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究。       6、利钠肽受体激动剂       人体内有三种利钠肽（NPs），即心钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和C-型利钠肽（CNP），NPs与三种细胞表面利钠肽受体（NPR-A、NPR-B、NPR-C）相互作用来介导其生物学作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受体，在多种细胞和组织中通过激活膜相关鸟苷酸环化酶、产生第二信使环鸟苷酸（cGMP），参与体内多种生理过程的调控，包括血压、心肌生长、神经发育、骨骼发育等。而NPR-C是 NPs 的清除受体，与 cGMP 关系不大。ANP 和 BNP 是 NPR-A 受体的有效激动剂，CNP 选择性结合 NPR-B 而发挥作用，人体内NPs被中性内肽酶（NEP）迅速降解，并通过清除受体NPR-C内化清除。NPs具有利尿、排钠、血管舒张的生物学特性，对血压稳态具有直接调控作用。       美国Palatin Technologies 制药公司研发的PL-3994 是一种新型选择性利钠肽受体激动剂，临床试验证明其对重组人、狗或大鼠 NPR-A、人类NPR-C 均具有高亲和力，而对人类 NPR-B 没有作用。PL-3994与天然NP配体ANP和BNP不同，其对清除受体 NPR-C的亲和力低于 NPR-A。       7、多巴胺β-羟化酶（DβH）抑制剂       原发性高血压的发生与交感神经系统过度激活、导致去甲肾上腺素过度升高密切相关，使用肾上腺素受体阻滞剂对原发性高血压有一定的治疗作用。DβH 是催化人和动物肾上腺素合成的最后一步，因此抑制DβH能在一定程度上减少肾上腺素的产生，从而降低血压。DβH抑制剂可通过缓慢抑制交感神经系统，发挥舒张肾 脏血管并诱导利尿的作用，在降低血压的同时也在一定程度上改善了肾功能。       Etamicastat也称为 BIA 5-453，是新一代DβH抑制剂，在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治疗中具有一定的作用。Etamicastat 是一种可逆的DβH 抑制剂，进入大脑的途径有限，主要通过降低去甲肾上腺素水平而在外周发挥作用。       8、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂       sGC是一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸（NO-sGC-cGMP）信号通路的关键传导酶，NO与sGC 结合后激活sGC，被激活的sGC 能够催化GTP转化为cGMP；而 cGMP作为第二信使可调节下游多种效应分子，引起血管舒张，参与调控心血管系统的多项生理作用，与心力衰竭、高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、外周血管疾病等多种心血管疾病的发生密切相关。小信号分子 NO具有存在时间短、与受体作用易形成耐受性、可能产生过氧亚硝酸盐等缺点，sGC 激动剂可不依赖 NO 而直接作用于sGC，同时还可与 NO 产生协同作用，提高心肌细胞对内源性因子的活性。       Riociguat 和 Vericiguat 是 sGC 刺激剂的代表药物，已有动物实验证实 Riociguat 对高肾素型高血压组和低肾素型高血压组大鼠均具有降压和保护心肾等靶器官的作用。目前，在所有的sGC 刺激剂中，Vericiguat 治疗心衰的研究较为广泛。德国拜尔公司和美国默沙东公司公布的 VICTORIA 研究证实，Vericiguat 能降低射血分数降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件导致的病死率，这对心衰合并高血压患者的治疗提供了新思路。       参考资料       [1]刘桂剑,程宽,朱文青,葛均波.高血压的药物治疗进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(04):446-449.       [2]罗晓扬,刘蔚.抗高血压新药的研究进展[J].山东医药,2021,61(29):88-92.       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。-END-【推荐企业】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~