A Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled and Open-label Efficacy and Long-term Safety Study of Firibastat (QGC001) Administered Orally, Once Daily, for Up to 48 Weeks in Patients with Difficult-to-treat/Resistant Hypertension. - REFRESH

开始日期2021-08-31

申办/合作机构

Quantum Genomics SA

EUCTR2021-001404-14-ES / Unknown status临床3期

开始日期2021-08-11

申办/合作机构

Quantum Genomics SA

NCT04857840 / Terminated临床3期

This is a double-blind, placebo-controlled and open-label, multicenter efficacy and long-term safety study of firibastat (QGC001) 1000 mg (2×500 mg tablets) administered po, QD, for up to 48 weeks in patients with difficult-to-treat/treatment-resistant HTN. Subjects will continue to take their chronic antihypertensive therapies (at least 2 classes of antihypertensive therapies) at the MTDs during the Run in Period and for the duration of the study. For treatment-resistant subjects, one of the antihypertensive therapies must be a diuretic; for difficult-to-treat subjects, the antihypertensive therapies do not have to include a diuretic. Subjects will complete subject medication diaries during the Run-in Period. If systolic automated office BP (AOBP) is ≥180 mmHg or diastolic BP (DBP) ≥110 mmHg at any visit during the study (and repeated and confirmed within 30 min), the subject will be withdrawn from the study and will receive appropriate treatment.

开始日期2021-08-05

申办/合作机构

Quantum Genomics SA

[+1]

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2024-01-04·Clinical kidney journal

New trials in resistant hypertension: mixed blessing stories

Review

作者: Minutolo, Roberto ; De Nicola, Luca ; Mallamaci, Francesca ; Zoccali, Carmine

ABSTRACT:

Resistant hypertension (RH) is linked to an increased risk of cardiovascular and renal complications. Treatment options include non-pharmacological interventions, such as lifestyle modifications, and the use of specific antihypertensive drug combinations, including diuretics. Renal denervation is another option for treatment-resistant hypertension. New compounds targeting different pathways involved in RH—including inhibitors of aminopeptidase A, endothelin antagonists and selective aldosterone synthase inhibitors—have been tested in clinical trials in this condition. The centrally acting drug firibastat, targeting the brain renin–angiotensin system, failed to demonstrate significant effectiveness in reducing blood pressure (BP) in patients with difficult-to-treat and RH in the Firibistat in Resistant Hypertension (FRESH) trial. Aprocitentan, a dual endothelin A and B receptor antagonist, showed a moderate but statistically significant decrease in BP in patients with RH in the Parallel-Group, Phase 3 Study with Aprocitentan in Subjects with Resistant Hypertension (PRECISION) trial. However, concerns remain about potential adverse events, such as fluid retention. The use of baxdrostat, a selective aldosterone synthase inhibitor, showed promising results in reducing BP in patients with treatment-resistant hypertension in the Baxdrostat in Resistant Hypertension (BrigHTN) trial. However, a subsequent trial, HALO, failed to meet its primary endpoint. The unexpected results may be influenced by factors such as patient adherence and white-coat hypertension. Despite the disappointing results from HALO, the potential benefits of inhibiting aldosterone synthesis remain to be fully understood. In conclusion, managing RH remains challenging, and new compounds like firibastat, aprocitentan and baxdrostat have shown varied effectiveness. Further research is needed to improve our understanding and treatment of this condition.

2023-12-01·The Canadian journal of cardiology

New Approaches Targeting the Renin-Angiotensin System: Inhibition of Brain Aminopeptidase A, ACE2 Ubiquitination, and Angiotensinogen

Review

作者: Lazartigues, Eric ; Llorens-Cortes, Catherine ; Danser, A H Jan

Despite the availability of various therapeutic classes of antihypertensive drugs, hypertension remains poorly controlled, in part because of poor adherence. Hence, there is a need for the development of antihypertensive drugs acting on new targets to improve control of blood pressure. This review discusses novel insights (including the data of recent clinical trials) with regard to interference with the renin-angiotensin system, focusing on the enzymes aminopeptidase A and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the brain, as well as the substrate of renin- angiotensinogen-in the liver. It raises the possibility that centrally acting amino peptidase A inhibitors (eg, firibastat), preventing the conversion of angiotensin II to angiotensin III in the brain, might be particularly useful in African Americans and patients with obesity. Firibastat additionally upregulates brain ACE2, allowing the conversion of angiotensin II to its protective metabolite angiotensin-(1-7). Furthermore, antisense oligonucleotides or small interfering ribonucleic acids suppress hepatic angiotensinogen for weeks to months after 1 injection and thus could potentially overcome adherence issues. Finally, interference with ACE2 ubiquitination is emerging as a future option for the treatment of neurogenic hypertension, given that ubiquitination resistance might upregulate ACE2 activity.

American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions

Firibastat Versus Ramipril After Acute Mechanical Reperfusion of Anterior Myocardial Infarction: A Phase 2 Study

Article

作者: Hudec, Martin ; Besse, Bruno ; Josse, Isabelle ; Orban, Marek ; Montalescot, Gilles ; Redheuil, Alban ; Alexander, John H ; Balavoine, Fabrice ; Cequier-Fillat, Angel ; Solomon, Scott D ; Kachenoura, Nadjia ; Janas, Adam ; Silvain, Johanne

BACKGROUND:

Preclinical data suggest that central renin-angiotensin system blockade by the brain aminopeptidase-A inhibitor firibastat can improve left ventricular ejection fraction (LVEF) after myocardial infarction (MI).

OBJECTIVES:

This study aimed to compare the effect of firibastat versus ramipril on post-MI LVEF.

METHODS:

In this phase 2, randomized, double-blind trial, patients selected within 24 h of first acute anterior MI treated by primary percutaneous coronary intervention were randomly assigned (1:1:1) to firibastat 100 mg, firibastat 500 mg or ramipril 5 mg, each twice daily for 12 weeks. The primary endpoint was change in LVEF on cardiac magnetic resonance imaging (cMRI) from baseline to day 84 in the modified intent-to-treat (mITT) population (at least one dose received and one follow-up cMRI available) for each treatment group.

RESULTS:

From June 4, 2019 to April 12, 2021, 294 patients were randomized and 229 were evaluable for the mITT analysis. After 12 weeks, mean ± standard deviation (SD) percent change in LVEF was 5.6 ± 1.2 with firibastat 100 mg, 5.3 ± 1.1 with firibastat 500 mg and 5.7 ± 1.1 with ramipril. The absolute ± SE adjusted difference in LVEF change from baseline between firibastat 500 mg and ramipril was - 0.36 ± 1.32% (p = 0.79). Occurrence of treatment-related adverse events was similar in the three groups.

CONCLUSIONS:

Firibastat was not superior to ramipril for prevention of left ventricular dysfunction after first acute anterior MI, and their safety profiles were similar.

REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifier NCT03715998.

项与 Firibastat 相关的新闻（医药）

2024-04-26

·药融圈

曙光初现，百亿高血压市场待掘金，这些新机制值得关注！

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近40年首例！FDA批准新机制降压药Aprocitentan上市2024年3月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准由瑞士Idorsia制药公司与强生联合研发的降压新药阿普昔腾坦（aprocitentan，商品名Tryvio）上市。FDA批准该药与其他降压药物联合，用于治疗难治性高血压。该药的获批，引起业内人士的广泛关注，原因主要有两方面：（1）阿普昔腾坦通过抑制内皮素（ET）-1与ETA和ETB两种亚型受体的结合而降低血压，是FDA近40年来第一个批准的全新降压机制的药物；（2）可以有效地治疗血压控制不佳的难治性高血压。市场潜力巨大！人口老龄化驱动高血压用药需求飙升高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，是脑卒中、冠心病、心力衰竭、慢性肾病等多种疾病的危险因素。流行病学调查显示，截止到2012年，我国年龄≥18岁的成人高血压发病率升高至25.2%。随着社会老龄人口的增多，高血压发病率逐年升高，但高血压控制率仍然很低。高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括利尿剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）等。根据药融云数据统计，2015-2019年国内高血压市场持续扩容，至2019年达到690.92亿元（未统计中药），2020年以后，受疫情、集采等因素影响，整体市场有一定萎缩，但销量基本稳中有升。从细分市场来看，钙通道阻断剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂为市场份额较高品类，2022年市场占比分别达到40.13%、31.03%，β受体阻断剂近年来市场份额逐步提升。未来，随着人口老龄化加剧、生活习惯进一步改变等因素影响下，以高血压为代表的慢病患者人数不断增加，抗高血压用药需求仍将稳步增长。2015-2022年国内抗高血压药物销售额数据来源：药融云全产业链数据库&药融咨询整理2015-2022年国内抗高血压药物主要品类市场占比数据来源：药融云全产业链数据库&药融咨询整理新机制降压药涌现，高血压治疗领域迎来曙光目前高血压的治疗仍以药物治疗为主，足剂量、长效制剂、个体化、联合应用抗高血压药物是治疗高血压的基本原则。但我国高血压患者血压达标率不高，与单药治疗疗效欠佳、药物的可耐受性及患者依从性差等因素有关，因此研发新型和新作用靶点的降压药对提高血压达标率具有重要的临床意义。目前，抗高血压药物的研发重点在于对传统降压药物的改进（如新型双通道阻断型钙通道阻滞剂、直接肾素抑制剂、双重内皮素受体拮抗剂、内皮素A型受体/血管紧张素受体亚型1拮抗剂）以及探索新作用靶点的降压药物（如新型氨基肽酶A抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、膜金属内肽酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）等方面。高血压领域主流在研作用机制及代表药物数据来源：药融云全产业链数据库&药融咨询整理根据药融云数据统计，目前全球共有1176款高血压相关研发药物（按高血压适应症统计，不包含上市阶段），其中研发活跃状态药物共计310款，占比达26.36 % ，IND及以上阶段药物112款，占比达9.52% ，值得一提的是，处于研究终止、研究暂停、无后续进展报道、撤市等非活跃状态的药物共866款，占比高达73.64%。然而，近年来，随着高血压基础研究和治疗等方面的不断深入，国内外诸多对新型降压药物靶点的研究已取得较大进展，并陆续有用于高血压治疗的新药获批，为该领域的发展带来新的曙光。因篇幅有限，本文总结和归纳了几种值得关注的新作用机制的药物研发进展，供参考。 01ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂内皮素（ET）是由 21 个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即 ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体ETA 和 ETB，这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。ET-1 作用于 ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活 RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩，而ETB 激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。目前关于ET受体拮抗剂（ERAs）相关研究显示，ERAs可以分为两种类型，即选择性ERAs和非选择性 ERAs。目前临床已在使用的内皮素受体拮抗剂包括波生坦（非选择性 ERA）、安立生坦（选择性ERA）、马昔腾坦（选择性ERA），以上药物主要用于治疗肺动脉高压，而并非高血压。单纯阻断ETA可能导致ETB受体的过度刺激，引起非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿加重以及血浆加压素和醛固酮水平升高。研究显示，与安慰剂相比，ETA阻断药物能够显著降低收缩压和舒张压，但水肿和液体潴留风险也显著增加。因此，研究者把目光转向选择性靶向ETB受体而非ETA受体的药物。前文所述的Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研发的新型口服 ETA/ETB 双重受体拮抗剂，其对ETB受体的亲和力高出16倍，半衰期长达44 h，既不会干扰胆盐分泌，也不具有肝毒性，为难治性高血压患者的降压治疗提供了新思路。02直接肾素抑制剂 RAAS 在高血压的发生发展中具有重要作用，肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（ACE）的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ主要作用于血管紧张素受体亚型1（AT1），具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生，降低体内Ang Ⅱ浓度，拮抗Ang Ⅱ的升压作用。阿利吉伦是目前惟一上市的直接肾素抑制剂，其单独使用或与其他药物联用治疗高血压均安全有效。但是，阿利吉伦的口服生物利用度相对较低，合成途径较长，在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、上海医药控股有限公司（中国）和三菱田边制药公司（日本）联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂 SPH3127，于2023年5月达到III期临床试验确证性研究（SPH3127-301第二阶段）方案预设的主要研究终点指标。研究共入组828例患者，实验方案为SPH3127片100mg/次，口服，每日一次，连续用药12周。试验结果显示，SPH3127可降低原发性高血压患者msDBP，安全有效，提示SPH312片可为原发性高血压患者提供一种新的治疗途径和更丰富的治疗组合。此外，研发团队还积极拓展SPH3127新适应症，其中糖尿病肾病适应症正在中国开展Ⅱ期临床试验，溃疡性结肠炎适应症也正在中国、美国开展Ⅱ期临床试验。 03钠钾离子通道转换酶抑制剂在肾小管的基底外侧，Na+-K+泵是肾脏钠重吸收的驱动器，改变Na+-K+泵功能能够改变全身血容量，进而引发高血压。因此，肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗高血压的新靶点。研究表明，在人类和大鼠中存在两种影响肾脏 Na+-K+泵功能的因子，即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白 α-内收蛋白。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵，促进水钠潴留，引发高血压。因此，针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型α内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。Rostafuroxin 是一种安全有效的洋地黄毒苷衍生物，目前处于临床Ⅱ期，李氏大药厂已于今年1月获得在大中华地区开发和商业化Rostafuroxin的许可。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能够选择性抑制Src活化，通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收，从而发挥降低血压作用。PEARL-HT临床试验结果显示，与安慰剂相比，Rostafuroxin 对中国受试者收缩压的影响不明显；因此 Rostafuroxin可能用于指导白种人原发性高血压的药物治疗，但针对中国原发性高血压患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究。 04新型氨基肽酶A（APA）抑制剂 APA和氨基肽酶 N（APN）是两种膜结合的锌金属蛋白酶，分别参与脑Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代谢，APA从 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ，而 APN从 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ（Ang Ⅳ）。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ与脑 Ang Ⅱ受体的亲和力相似，均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射，以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中，脑室注射选择性 APA 抑制剂 EC33 能够引起血压下降，提示EC33 可阻滞 Ang Ⅲ的压力反射，相较于脑中 AngⅡ，Ang Ⅲ的升压作用更强。新型氨基肽酶 A 抑制剂 Firibastat 是美国 Quantum Genomics 制药公司开发的一种首创降压药，该药物通过在大脑中递送EC33产物，特异地抑制氨基肽酶 A，从而减少 Ang Ⅲ的产生，起到降低血压作用。研究表明，它可以通过降低全身加压素水平、降低交感神经张力和刺激压力反射来降低血压。一项多中心、开放标签2b期研究纳入256名原发性高血压患者，证明Firibastat是有效的。然而，在一项多中心（11个国家，75家中心）、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究（FRESH试验）中，未能证实Firibastat能够有效降低难治性高血压患者AOBP结果；所有亚组与次要终点的结果是一致的；Firibastat组患者耐受性良好，最常见的不良反应为皮肤反应，发生率为5.1%。结语随着老龄化的加剧，我国高血压的发病率将越来越高，国家已通过带量采购降价、加快纳入医保目录的速度及鼓励新药研发等举措提高高血压药物的可及性。总体来看，近年开展的带量采购对抗高血压仿制药市场影响巨大，而目前该领域仍存在未满足临床需求，Aprocitentan 的成功获批，标志着高血压治疗领域新药研发曙光初现，未来可期。版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会关键词：小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

上市批准申请上市

2022-11-15

·CPhI制药在线

研发 | 难治性高血压新疗法盘点，多项相关研究亮相AHA 2022年会

关注并星标CPHI制药在线 11月7日，强生旗下杨森与Idorsiala联合宣布aprocitentan治疗难治性高血压的III期临床试验PRECISION取得积极结果：aprocitentan联合标准抗高血压疗法，可以显著降低患者的血压，维持时间长达48周。 aprocitentan是一种创新口服双重内皮素（ET）受体拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，它是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）。2017年12月，强生旗下杨森与Idorsia达成合作协议，共同开发和推广aprocitentan及其衍生化合物。据协议，杨森将向Idorsia支付2.3亿美元的一次性里程碑付款。高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，大约影响全球13亿人。近年来，高血压治疗取得了巨大进展，高血压的控制率显著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿剂在内至少3种药物（包括1种利尿剂）治疗后血压仍不能达标（持续≥140/90 mm Hg），这类高血压被称为难治性高血压。研究发现，高盐敏感性、血浆肾素活性降低和交感神经系统过度活动与难治性高血压的发生密切相关，且多发于黑人、老年及肥胖患者中。对于难治性高血压，目前推荐的治疗原则为：经过充分病因或诱因评估后，针对病因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。除了aprocitentan，目前全球还有几款针对难治性高血压的新药，如Firibastat（III期临床）、Baxdrostat（II期临床）、Zilebesiran（II期临床）、IONIS-AGT-LRX（II期临床）和Ocedurenone（III期临床）。 ►Firibastat（QGC001）是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，能够通过递送EC 33产物抑制血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ的转化过程。此外，Firibastat还可减少抗利尿激素的释放和交感神经活性，从而降低血压。临床前资料显示Firibastat可能对盐敏感性难治性高血压患者尤其有效。然而，AHA 2022年会上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究FRESH结果显示：该药未能证明在降低顽固性高血压患者的无人看管的自动诊室收缩压方面的有效性。具体数据为：16周后，Firibastat组患者收缩压较基线下降分别为7.82 mmHg，而安慰剂组为7.85 mmHg，无显著统计学差异，未达到研究主要终点。次要终点方面，无论是无人看管的自动诊室血压（AOBP）或动态血压监测 (ABPM)，安慰剂组与Firibastat组结果均较基线时有所降低。 ►Baxdrostat是一种每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明：与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。AHA 2022年会上公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的多中心、随机、安慰剂对照2期临床试验BrigHTN结果显示， baxdrostat显示出剂量依赖性，2 mg baxdrostat可显著降低难治性高血压患者的收缩压和舒张压，并表现出良好的安全性和耐受性。具体数据为：Baxdrostat显示出剂量依赖性，在2 mg剂量下收缩压和舒张压分别降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg剂量下收缩压降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，产生血浆肾素活性增加多达3倍，且不降低血清皮质醇水平。这表明，Baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。 ►Zilebesiran（ALN-AGT）是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。 ►IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中的AGT蛋白的合成，从而降低AGT水平。已公布的该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示：IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。 ►Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已进入III期临床，适应症为以中晚期慢性肾脏病合并未控制高血压。早期研究表明，Ocedurenone选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。而且，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。同时，Ocedurenone将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。II期临床研究BLOCK-CKD结果显示：Ocedurenone针对于中重度慢性肾脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。此外，肾神经消融术（RDN）、颈动脉窦刺激仪（BAT）、髂动脉静脉吻合术等器械治疗也给难治性高血压的治疗带来了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年会上公布的SPYRAL HTN-ON MED扩展队列6个月研究结果显示：有效性终点方面，6个月时，RDN组动态血压监测的收缩压和舒张压降低更多；在诊室收缩压和舒张压方面，RDN组降低显著。 -END-· 企业推荐智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

AHA会议临床3期临床结果临床2期临床1期

2022-10-17

·CPhI制药在线

研发 | 高血压作用机制及其新药的研究进展

关注并星标CPHI制药在线每年的10月8日是全国高血压日，高血压是以动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，可损伤重要脏器，导致中风、冠状动脉疾病、心力衰竭和慢性肾衰竭等靶器官的损害。高血压病的发生发展与交感神经系统亢进、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、肾脏排泄功能障碍、血管内皮损害、胰岛素抵抗及家族遗传等多种因素相关。目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，已上市的抗高血压药物主要包括钙通道阻滞剂(CCB)，血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂( ARBs)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、噻嗪类利尿剂和β-受体阻滞剂等6类。高血压的发生机制是抗高血压新药研发的理论基础，目前新药的研发多集中在新作用机制或新靶点方面，双通道阻断型CCB、直接肾素抑制剂、ETA/ETB 双重内皮素受体拮抗剂、AT1 抑制剂、APA 抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、DβH抑制剂、sGC刺激剂等均是未来抗高血压新药的发展方向。 1、双通道阻断型CCB CCB是临床常用的抗高血压药物之一，以二氢吡啶类（DHP CCBs）为主，选择性作用于电压依赖性L-型 Ca2＋通道，常用药物有硝苯地平、氨氯地平等。但CCB 可引起外周水肿、面部潮红、心动过速等不良反应，这些不良反应容易导致患者依从性差，无法有效控制血压。目前，已有研究证实新型DHP CCBs 如 efonidipine、benidipine 和 nilvadipine 能够部分阻滞L-型和T-型钙离子通道。随机化临床试验发现，与单作用于L-型 Ca2＋通道药物相比，efonidipine 和 benidipine 对 L-型钙通道的阻滞作用相似，而外周水肿和反射性心动过速发生的概率更低。因此，相比于 L-型钙通道阻滞剂，双重阻滞L-和 T-型钙通道对高血压的治疗效果可能会更好，能够更好地保护心血管和肾脏，减少外周水肿等不良反应的发生。 2、直接肾素抑制剂 RAAS在高血压的发生发展中具有重要作用，肾球囊细胞分泌的肾素可将肝脏合成的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管紧张素转化酶（ACE）的活化作用下转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ主要作用于血管紧张素受体亚型1（AT1），具有促进血管收缩、水钠潴留、增强交感系统的活性、导致血压上升的作用。直接肾素抑制剂能够直接抑制肾素的产生，降低体内Ang Ⅱ浓度，拮抗Ang Ⅱ的升压作用。阿利吉伦是目前唯一上市的直接肾素抑制剂，其单独使用或与其他药物联用治疗高血压均安全有效。但是，阿利吉伦的口服生物利用度相对较低，合成途径较长，在临床实践中患者可能会出现严重的不良反应。中央研究院、上海医药控股有限公司（中国）和三菱田边制药公司（日本）联合研发得到新一代的直接肾素抑制剂 SPH3127，其口服利用度得到改善，特异性高且不良反应相对较小。临床前药理毒理研究表明，该药物在药效、生物利用度和安全性等方面均明显优于同类产品，Ⅰ期临床试验证明了 SPH3127在健康受试者中的安全性良好；在Ⅱ期临床试验中，SPH3127 对轻、中度原发性高血压患者均具有良好的有效性和安全性，支持 SPH3127片进入Ⅲ期临床试验。 3、ETA/ETB双重内皮素受体拮抗剂内皮素（ET）是由 21 个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即 ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体 ETA 和 ETB，这两种受体具有非常明显的相互拮抗效应。ET-1 作用于ETA 既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活 RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA 激活后会诱导血管收缩，而ETB 激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。目前关于治疗高血压的 ET受体拮抗剂（ERAs）相关研究显示，ERAs可以分为两种类型，即选择性ERAs如安立生坦和非选择性 ERAs 如波生坦。虽然波生坦能够有效降低血压，但是其肝毒性阻碍了该药物的进一步应用，而选择性 ERAs 安利生坦可能与液体潴留性肾功能衰竭和心力衰竭的发生有关。Aprocitentan 是 Quantum Genomics SA 公司研发的新型口服 ETA/ETB 受体拮抗剂，半衰期长达44 h，既不会干扰胆盐分泌，也不具有肝毒性。Aprocitentan通过影响 ET及其受体发挥降压作用，为难治性高血压患者的降压治疗提供了新思路，目前该药物正在进行名为PRECI-SION的Ⅲ期临床试验。 4、新型氨基肽酶A（APA）抑制剂 APA和氨基肽酶N（APN）是两种膜结合的锌金属蛋白酶，分别参与脑Ang Ⅱ和Ang Ⅲ的代谢，APA从 Ang Ⅱ切割 N 末端天冬氨酸形成 Ang Ⅲ，而 APN从 Ang Ⅲ切割 N 末端精氨酸形成血管紧张素Ⅳ（Ang Ⅳ）。Ang Ⅱ和 Ang Ⅲ与脑 Ang Ⅱ受体的亲和力相似，均可通过激活交感神经活性、在孤束核水平抑制压力反射，以及增加血液中精氨酸加压素浓度而引起血压升高。在动物实验中，脑室注射选择性 APA 抑制剂 EC33 能够引起血压下降，提示EC33 可阻滞 Ang Ⅲ的压力反射，相较于脑中 AngⅡ，Ang Ⅲ的升压作用更强。新型氨基肽酶 A 抑制剂 Firibastat 是美国 Quan-tum Genomics 制药公司开发的一种首创降压药，该药物通过在大脑中递送EC33产物，特异地抑制氨基肽酶 A，从而减少 Ang Ⅲ的产生，起到降低血压作用。目前，该公司公布了Firibastat的Ⅱb期临床试验 NEW-HOPE（NCT03198793）的相关数据， NEW-HOPE 研究提示，Firi-bastat可作为一种安全、有效的降压药用于难治性高血压的治疗。 5、钠钾离子通道转换酶抑制剂在肾小管的基底外侧，Na+-K+泵是肾脏钠重吸收的驱动器，改变 Na+-K+泵功能能够改变全身血容量，进而引发高血压。因此，肾小管Na+-K+泵是潜在的治疗高血压的新靶点。研究表明，在人类和大鼠中存在两种影响肾脏 Na+-K+泵功能的因子，即盐调节激素内源性哇巴因和突变的细胞骨架蛋白 α-内收蛋白。以上两种因子通过异常激活Na+-K+离子泵，促进水钠潴留，引发高血压。因此，针对这两种作用靶点开发的药物能够抵抗哇巴因和突变型 α-内收蛋白对Na+-K+泵功能的影响。Rostafuroxin 是一种安全有效的洋地黄毒苷衍生物，具有抑制由突变型α -内收蛋白（rs4961，Trp460）或哇巴因激活的Na+-K+ ATP ase-Src-EGFRERK信号转导过程，以及使肾脏钠转运正常化的能力。Rostafuroxin作用于Src-SH2域，能够选择性抑制Src活化，通过抑制相关信号通路来抑制肾小管对Na+的重吸收，从而发挥降低血压作用。PEARL-HT临床试验结果显示，与安慰剂相比，Ros?tafuroxin 对中国受试者收缩压的影响不明显；这提示 Rostafuroxin 可能用于指导白种人原发性高血压的药物治疗，针对中国原发性高血压患者的靶向治疗药物仍需要更进一步的研究。 6、利钠肽受体激动剂人体内有三种利钠肽（NPs），即心钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）和C-型利钠肽（CNP），NPs与三种细胞表面利钠肽受体（NPR-A、NPR-B、NPR-C）相互作用来介导其生物学作用。NPR-A和NPR-B是NPs的主要功能受体，在多种细胞和组织中通过激活膜相关鸟苷酸环化酶、产生第二信使环鸟苷酸（cGMP），参与体内多种生理过程的调控，包括血压、心肌生长、神经发育、骨骼发育等。而NPR-C是 NPs 的清除受体，与 cGMP 关系不大。ANP 和 BNP 是 NPR-A 受体的有效激动剂，CNP 选择性结合 NPR-B 而发挥作用，人体内NPs被中性内肽酶（NEP）迅速降解，并通过清除受体NPR-C内化清除。NPs具有利尿、排钠、血管舒张的生物学特性，对血压稳态具有直接调控作用。美国Palatin Technologies 制药公司研发的PL-3994 是一种新型选择性利钠肽受体激动剂，临床试验证明其对重组人、狗或大鼠 NPR-A、人类NPR-C 均具有高亲和力，而对人类 NPR-B 没有作用。PL-3994与天然NP配体ANP和BNP不同，其对清除受体 NPR-C的亲和力低于 NPR-A。 7、多巴胺β-羟化酶（DβH）抑制剂原发性高血压的发生与交感神经系统过度激活、导致去甲肾上腺素过度升高密切相关，使用肾上腺素受体阻滞剂对原发性高血压有一定的治疗作用。DβH 是催化人和动物肾上腺素合成的最后一步，因此抑制DβH能在一定程度上减少肾上腺素的产生，从而降低血压。DβH抑制剂可通过缓慢抑制交感神经系统，发挥舒张肾脏血管并诱导利尿的作用，在降低血压的同时也在一定程度上改善了肾功能。 Etamicastat也称为 BIA 5-453，是新一代DβH抑制剂，在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病治疗中具有一定的作用。Etamicastat 是一种可逆的DβH 抑制剂，进入大脑的途径有限，主要通过降低去甲肾上腺素水平而在外周发挥作用。 8、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂 sGC是一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸（NO-sGC-cGMP）信号通路的关键传导酶，NO与sGC 结合后激活sGC，被激活的sGC 能够催化GTP转化为cGMP；而 cGMP作为第二信使可调节下游多种效应分子，引起血管舒张，参与调控心血管系统的多项生理作用，与心力衰竭、高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、外周血管疾病等多种心血管疾病的发生密切相关。小信号分子 NO具有存在时间短、与受体作用易形成耐受性、可能产生过氧亚硝酸盐等缺点，sGC 激动剂可不依赖 NO 而直接作用于sGC，同时还可与 NO 产生协同作用，提高心肌细胞对内源性因子的活性。 Riociguat 和 Vericiguat 是 sGC 刺激剂的代表药物，已有动物实验证实 Riociguat 对高肾素型高血压组和低肾素型高血压组大鼠均具有降压和保护心肾等靶器官的作用。目前，在所有的sGC 刺激剂中，Vericiguat 治疗心衰的研究较为广泛。德国拜尔公司和美国默沙东公司公布的 VICTORIA 研究证实，Vericiguat 能降低射血分数降低型高危心衰患者的住院率和不良心血管事件导致的病死率，这对心衰合并高血压患者的治疗提供了新思路。参考资料 [1]刘桂剑,程宽,朱文青,葛均波.高血压的药物治疗进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(04):446-449. [2]罗晓扬,刘蔚.抗高血压新药的研究进展[J].山东医药,2021,61(29):88-92. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。-END-【推荐企业】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高血压	临床3期	法国	Quantum Genomics Corp.	2022-01-30
难治性高血压	临床3期	美国	Quantum Genomics SA	2020-06-25
难治性高血压	临床3期	捷克	Quantum Genomics SA	2020-06-25
难治性高血压	临床3期	法国	Quantum Genomics SA	2020-06-25
难治性高血压	临床3期	德国	Quantum Genomics SA	2020-06-25
难治性高血压	临床3期	波兰	Quantum Genomics SA	2020-06-25
难治性高血压	临床3期	西班牙	Quantum Genomics SA	2020-06-25
心脏衰竭	临床2期	法国	Ottawa Heart Institute Research Corp.	2022-01-30
心脏衰竭	临床2期	法国	Quantum Genomics Corp.	2022-01-30
急性心肌梗塞	临床2期	法国	Quantum Genomics SA	2019-06-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03715998 (CTgov)	临床2期	左心室功能不全 \| 急性心肌梗塞	295	Firibastat (Group 1: Firibastat 100 mg)	壓簾積築鏇選憲壓積襯(窪齋遞觸簾壓鬱糧鬱築) = 觸顧積築衊廠淵淵鏇齋餘鬱夢獵襯網鬱鑰獵鹹 (鑰醖網鹹獵鹹憲蓋網膚, 遞範衊選艱齋壓窪觸網 ~ 廠醖膚選積鹽糧鹹艱鏇) 更多	-	2023-02-27
				Firibastat (Group 2: Firibastat 500 mg)	壓簾積築鏇選憲壓積襯(窪齋遞觸簾壓鬱糧鬱築) = 鏇鬱襯醖簾廠夢遞壓壓餘鬱夢獵襯網鬱鑰獵鹹 (鑰醖網鹹獵鹹憲蓋網膚, 蓋淵鏇糧夢醖糧餘蓋夢 ~ 壓醖簾餘鏇蓋鹹鑰顧淵) 更多
NCT03715998 (Pubmed)	临床2期	前壁心肌梗塞	294	Firibastat 100 mg	鏇獵糧艱顧齋遞鹹遞遞(淵構餘艱鹹膚遞繭範齋) = 觸觸願艱醖鹽餘範衊鏇獵糧築簾選遞選範選積 (積齋淵鹽糧遞糧築糧願 )	不佳	2023-02-09
				Firibastat 500 mg	鏇獵糧艱顧齋遞鹹遞遞(淵構餘艱鹹膚遞繭範齋) = 鬱餘廠鑰蓋壓蓋鹽鏇網獵糧築簾選遞選範選積 (積齋淵鹽糧遞糧築糧願 )
NCT02322450 (Pubmed) 人工标引	临床2期	高血压	34	firibastat	鑰遞夢襯衊網憲鏇廠窪(衊襯構構衊鏇夢遞鬱鏇): difference = -2.7 (95% CI, -6.5 ~ +1.1), P-Value = 0.157 更多	积极	2019-08-01
				Placebo
NCT03198793 (Pubmed \| J Am Coll Cardiol) 人工标引	临床2期	高血压	256	Firibastat	衊網膚願網夢淵蓋蓋壓(夢艱簾願遞餘淵觸鏇夢) = 夢遞範構艱鑰蓋願鏇淵鬱網顧鬱衊簾廠齋獵顧 (蓋繭夢夢壓積膚積構廠 ) 更多	积极	2019-07-09