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研发 | 简述
慢性咳嗽
治疗靶点研究进展
2023-09-15
·
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咳嗽
是一种复杂的神经生理反射。
咳嗽
感受器以受体和离子通道的形式位于气道感觉神经末梢,在受到刺激后产生信号,经迷走神经传入脑干
咳嗽
中枢,再经传出神经活化相应肌群产生
咳嗽
。因而,将咳嗽感受器作为
咳嗽
治疗靶点成为镇咳新药研发的热点。 1、外周神经元靶点 外源性刺激诱导外周感觉神经元的功能或表型变化,并上调宿主的
咳嗽
反应。对靶向外周神经药物的研究,可以有效的避免中枢神经系统带来的副作用。到目前为止,
嘌呤能P2X3受体
和瞬时受体家族是很具希望的外周治疗靶点。 1.1 瞬时受体电位通道(transient receptor potential chanels,TRP) TRP家族是一类分布广泛的非选择性阳离子通道,可作为细胞传感器对细胞环境中的各种刺激作出反应,如温度、化学物质、拉伸、渗透压、酸碱度和氧化等。与
咳嗽
相关的TRP通道包括
TRPV1
,
TRPA1
,
TRPV4
和
TRPM8
。 ①
TRPV1
/
TRPA1
。
TRPV1
和
TRPA1
均为钙离子渗透通道,
TRPV1
主要分布在无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aδ 纤维上,可以由辣椒素、低PH、白藜芦醇毒素和内源性介质等直接刺激激活,而
TRPA1
主要分布于无髓鞘的C纤维上,可由天然产物肉桂醛、氧化应激产物和环境刺激物臭氧等直接激活。
TRPV1
和
TRPA1
通道在结构和功能上紧密相连,
TRPV1
通道的Ca2+流入可激活
TRPA1
通道;
TRPA1
拮抗剂AP-18可部分抑制吸入肉桂醛导致的豚鼠
咳嗽
,但当与
TRPV1
拮抗剂联合使用时,则可全部消除肉桂醛诱导的
咳嗽
。联合阻断
TRPV1
和
TRPA1
通道或
环氧合酶(COX)
和
12-脂氧合酶(12-lipoxygenase,12-LOX)
受体能明显抑制吸入缓激肽诱导的
咳嗽
和气道阻塞,表明同时阻断
TRPV1
和
TRPA1
通道对
咳嗽
和气道阻塞具有协同抑制作用。 ②
TRPV4
。
TRPV4
是一种渗透传感器,主要表达于感觉神经中的三叉神经节和背根神经节,在迷走神经伤害性感受器上表达较少,可以被内源性物质或外部化学物质激直接激活,也可通过细胞内信号通路被间接激活。研究表明,
TRPV4
的激活与迷走神经终末端附近的附属细胞释放 ATP的相关性比与神经细胞的相关性更大,选择性的
P2X3
拮抗剂AF-353被证明可以抑制
TRPV4
在动物和人类中引发的神经去极化和
咳嗽
,表明
TRPV4
可以介导ATP的释放。
Pannexin 1
是一个大电导离子孔,允许细胞内的ATP外流,在
Pannexin 1
基因敲除小鼠的迷走神经组织中,对
TRPV4
的反应被取消,表明
TRPV4
介导ATP 的释放可能需要
Pannexin 1
的参与,靶向
Pannexin 1
-TRPV4-ATP轴可能为
慢性咳嗽
提供一种新的治疗手段。 ③
TRPM8
。
TRPM8
通道属于配体门控冷感觉离子通道,具有电压传感和离子选择功能,广泛分布于背根神经节、三叉神经节及气道迷走神经节,通过控制细胞内
Ca2
+浓度调节
咳嗽
反射。在8℃~28℃条件下,
TRPM8
通道能被天然或人工合成的冷物质模拟剂如薄荷醇、桉油精、留兰香等物质激活。
TRPM8
通道激动剂薄荷醇已被广泛用于镇咳治疗,但薄荷醇还可影响除
TRPM8
通道以外的其他离子通道。有研究认为,鼻腔吸入薄荷醇的止咳效果是由于鼻三叉传入神经上表达
TRPA1
- /
TRPV1
- /
TRPM8
+的神经元亚群的激活,而非迷走支气管肺感觉神经的激活,不过该研究并不能排除通过其他机制所产生的作用。 1.2 P2X3受体 P2X3受体是由 ATP激活位于迷走神经感觉纤维上的阳离子通道,主要分布于感觉神经细胞中,包括三叉神经、背根神经节和结状神经节。在
炎症
呼吸道中,由于细胞的损伤、缺氧或者应激,ATP大量释放到细胞外空间,并作为信号分子促进疾病和
炎症
的发展。ATP也能通过替代免疫细胞上表达的
嘌呤能受体
来调节
炎症
。由于ATP与 P2X3受体结合,产生诱发
咳嗽
的动作电位,P2X3受体抑制剂如
Gefapixant
,
Eliapixant
和
Sivopixant
成为研究热点。
Gefapixant
Ⅲ期临床试验疗效结果显示,患者的
咳嗽
频率、严重程度、生活质量都得到了明显的改善,味觉不良反应事件较轻且停药后可逆,更重要的是保护性
咳嗽
不受治疗影响。因此,服用
Gefapixant
对
难治性或不明原因的慢性咳嗽
有效,是一种可接受、具有安全性的治疗方式,近期
Gefapixant
已经被批准在日本上市,与此同时也在寻求欧盟和美国的上市批准。
Eliapixant
作为P2X3受体拮抗剂,被认为是治疗
慢性咳嗽
的有效途径,能够显著减少
咳嗽
频率和严重程度,且其选择性高,味觉不良反应发生率低,表现出良好的耐受性。研究人员推测
Eliapixant
具有普适性,但还需进一步研究。
Sivopixant
也是一个具有高度选择性的P2X3 受体拮抗剂,在24h内每小时
咳嗽
频数显著减少,提高了患者生活质量,很少出现味觉相关不良反应,没有出现因
味觉障碍
而停止治疗的患者。 2、中枢神经元靶点 重复的外周刺激会导致中枢神经系统的变化,但无论是何种方式激活迷走神经传入,都是向脑干核团,主要是孤束核(nucleus tractus solitarii,NTS)提供输入。参与呼吸道感觉处理的中枢神经可塑性改变是
咳嗽
的重要驱动因素。因此,中枢神经系统相比外周神经系统靶点而言具有潜在优势,可能具有调节脑干和更高级中枢通路的潜在优势。 2.1 电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel,NaV) NaV是动作电位的启动和传导所必需的,NAV 1.8作为NAVS通道的一个亚型,在迷走感觉神经元的兴奋性和动作电位放电能力中起着重要的作用,在
炎症
和特定
炎症
介质存在的情况下可以激活 NAV 1.8。研究发现,使用神智清醒的豚鼠
咳嗽
模型,于静脉注射途径急性暴露于前列腺素E2(
PGE2
)导致的
咳嗽
反射敏化,同时使用
EP3
拮抗剂L-798,106能显著降低
咳嗽
反应,NAV 1.8 拮抗剂A-803467同样的呈剂量依赖性地抑制
咳嗽
反应。这项研究提示
PGE2
通过EP3受体依赖的 NAV 1.8 通道激活
咳嗽
反射。因此,靶向中枢EP3受体和 NAV 1.8 亚型通道可能是治疗
咳嗽过敏综合征
的一种新途径。 2.2 神经激肽-1受体(neurokinin-1,NK-1) 速激肽是一类兴奋性神经肽,包括人血清P物质(SP)、神经激肽NKA和
NKB
等。速激肽主要由迷走神经纤维产生并释放到气道外周,广泛分布于中枢和外周神经系统。豚鼠长时间暴露在二手烟烟雾中会增强突触传递,这一现象能被
NK-1
拮抗剂所逆转,柠檬酸诱导的
咳嗽
反应也能被
NK-1
拮抗剂逆转。动物实验研究结果表明,在中枢神经系统,
SP
和NK-1受体在神经传递中发挥重要作用。此外,SP可以激活迷走神经纤维,该作用也能被
NK-1
拮抗剂阻断,表明这一机制在外周神经系统中也能发挥作用。
特发性肺纤维化(IPF)
和
急性咳嗽
患者吸入
SP
后
咳嗽
反应增加,
咳嗽
患者体内
SP
水平升高,提示
SP
可能是
咳嗽
反应的重要介质,而 NK-1受体是重要的治疗靶点。 2.3尼古丁胆碱能受体(neuronalnicotinic acetylcholine receptor,nAChR)α7 中枢神经系统中分布最多的是α4β2和 α7 两种亚型,
α7 nAChR
是nAChRs家族中的一种特殊的亚型,当激动剂结合到
α7 nAChR
的配体结合域时,可迅速引起中央离子通道的开放,且
α7 nAChR
对 Ca2+有非常高的通透性,可通过 Ca2+内流或非Ca2+依赖性途径引起细胞内信号转导引发
咳嗽
。研究证明
烟碱受体
亚型在豚鼠中的镇咳作用,其中亚型α4β2选择性激动剂Tc-6683对豚鼠的诱发
性咳嗽
反应没有影响,而亚型α7选择性激动剂PHA543613能剂量依赖性地抑制
诱发性咳嗽
。 2.4 γ-氨基丁酸受体(GABA) GABA 在中枢神经系统中被广泛分布和利用。加巴喷丁是GABA 的结构类似物。研究报道,加巴喷丁能够显著改善
咳嗽
症状,降低
咳嗽
频率和
咳嗽
严重程度,提高患者生活质量。不过调查发现仍有约40%的患者对
加巴喷丁
治疗无效,因此,需要加强对
加吧喷丁
治疗有效患者的特征筛选,以期提高该药使用的成功率。 参考资料 [1]刘佳,罗云,潘云风等.
慢性咳嗽
潜在治疗靶点研究进展[J].中国药理学通报,2023,39(08):
1426
-1429. [2]姚玥,吴灏,张家硕等.
咳嗽
治疗靶点及其新药研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(15):1538-1545. 作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
咳嗽
炎症
慢性咳嗽
[+3]
靶点
P2X3 receptor
TRPV1
TRPA1
[+14]
药物
Gefapixant
Eliapixant
S-600918
[+3]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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