A Single-center, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group, Double-blind Study to Investigate the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Single and Multiple Oral Doses of BAY 1817080 in Chinese Healthy Adult Male Participants.

Researchers are looking for a better way to treat chronic cough. Before patients with medical conditions can join clinical trials, researchers do trials in healthy participants first to understand how the body acts on the new treatment and learn how safe it is.
In this trial, the researchers will study how much of the trial drug, BAY1817080, gets into the blood in a small number of participants. The trial will include about 39 healthy Chinese male who are aged 18 to 45.
For this trial participants will be divided in 3 groups. Groups 1 and 2 will take either dose 1 or dose 2 of BAY1817080 or placebo 1 time. Participants of groups 3 will take dose 3 of BAY1817080 or placebo one time at the first day and continue to take dose 3 of BAY1817080 twice a day from day 7 to day 16 of the trial. On day 17 they will take only one dose 3 of BAY1817080.
All participants will take BAY1817080 or a placebo as a tablet by mouth. For this trial, the participants in Groups 1 and 2 will stay at the trial site for up to 10 days. The participants in Group 3 will stay at the trial site for up to 26 days. The trial will last up to 4 weeks for the participants in Groups 1 and 2, and 6 weeks for the participants in Group 3.
During the trial, the doctors will take blood and urine samples and check the participants blood pressure, pulse rate and electrocardiogram (ECG). The participants will answer questions about how they are feeling to check their general wellbeing.

开始日期2021-04-02

申办/合作机构

Bayer AG

CTR20210308

/ Completed临床1期

一项在中国健康成年男性受试者中评估BAY 1817080单次和多次口服给药的药代动力学、安全性和耐受性的单中心、随机、安慰剂对照、平行组、双盲研究。

研究人员正在寻找治疗慢性咳嗽的更好方法。在患有疾病的患者可以参加临床试验之前，研究人员首先在少数健康志愿者中进行药代动力学、安全性和耐受性的研究，以支持BAY 1817080在慢性咳嗽患者中的进一步开发。

开始日期2021-04-02

申办/合作机构

拜耳医药保健有限公司

100 项与 Eliapixant 相关的临床结果

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100 项与 Eliapixant 相关的转化医学

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100 项与 Eliapixant 相关的专利（医药）

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项与 Eliapixant 相关的文献（医药）

2024-12-01·European Journal of Pharmacology

P2X3 and P2X2/3 receptors inhibition produces a consistent analgesic efficacy: A systematic review and meta-analysis of preclinical studies

Review

作者: Tejada, Miguel Ángel ; Marcos-Frutos, Daniel ; Huerta, Miguel Á ; Nava, Javier de la ; Huerta, Miguel Á. ; Roza, Carolina ; García-Ramos, Amador

BACKGROUNDP2X3 and P2X2/3 receptors are promising therapeutic targets for pain treatment and selective inhibitors are under evaluation in ongoing clinical trials. Here we aim to consolidate and quantitatively evaluate the preclinical evidence on P2X3 and P2X2/3 receptors inhibitors for pain treatment.METHODSA literature search was conducted in PubMed, Scopus and Web-of-Science on August 5, 2023. Data was extracted and meta-analyzed using a random-effects model to estimate the analgesic efficacy of the intervention; then several subgroup analyses were performed.RESULTS67 articles were included. The intervention induced a consistent pain reduction (66.5 [CI95% = 58.5, 74.5]; p < 0.0001), which was highest for visceral pain (114.3), followed by muscle (79.8) and neuropathic pain (71.1), but lower for cancer (64.1), joint (57.5) and inflammatory pain (49.0). Further analysis showed a greater effect for mechanical hypersensitivity (70.4) compared to heat hypersensitivity (64.5) and pain-related behavior (54.1). Sex (male or female) or interspecies (mice or rats) differences were not appreciated (p > 0.05). The most used molecule was A-317491, but other such as gefapixant or eliapixant were also effective (p < 0.0001 for all). The analgesic effect was higher for systemic or peripheral administration than for intrathecal administration. Conversely, intracerebroventricular administration was not analgesic, but potentiated pain.CONCLUSIONP2X3 and P2X2/3 receptor inhibitors showed a good analgesic efficacy in preclinical studies, which was dependent on the pain etiology, pain outcome measured, the drug used and its route of administration. Further research is needed to assess the clinical utility of these preclinical findings.PROTOCOL REGISTRATIONPROSPERO ID CRD42023450685.

2024-11-01·CHEST

Benefit-Risk Profile of P2X3 Receptor Antagonists for Treatment of Chronic Cough

Review

作者: Yamamoto, Shota ; Horita, Nobuyuki ; Kaneko, Takeshi ; Mukae, Hiroshi ; Kanemitsu, Yoshihiro ; Hara, Johsuke ; Hara, Yu ; Obase, Yasushi ; Sasamoto, Mao ; Niimi, Akio

BACKGROUNDRefractory or unexplained chronic cough disrupts quality of life and burdens health care systems around the world. The P2X3 receptor antagonist gefapixant is approved in many countries for its antitussive effects, but taste disturbances are a common adverse effect. Four newer, more selective P2X3 receptor antagonists have been developed to address this problem.RESEARCH QUESTIONHow does the benefit-risk profile vary across the five available P2X3 receptor antagonists?STUDY DESIGN AND METHODSA systematic review and network meta-analysis was conducted to evaluate the efficacy of P2X3 receptor antagonists, including gefapixant, sivopixant, eliapixant, camlipixant, and filapixant. Primary outcomes were a reduction rate in 24-hour cough frequency and incidence of taste disturbance. Dose-response curves and median effective dose (ED₅₀) were calculated. Effect size at ED₅₀ was ranked according to the surface under the cumulative ranking curve. The confidence was evaluated by Confidence In Network Meta-Analysis.RESULTSSixteen randomized controlled trials involving 4,904 participants were analyzed. The gefapixant regimen demonstrated an ED₅₀ of 90.7 mg/d for cough frequency reduction. Gefapixant showed the highest antitussive effectiveness at ED₅₀ (reduction rate in 24-hour cough frequency: median, 28.1%; 95% credible interval [CrI], 21.0%-35.6%; ranked 1 of 5; moderate certainty) but the highest prevalence of taste disturbance (absolute risk difference per 100 patients: median, 38; 95% CrI, 27-51; ranked 5 of 5; high certainty) and the highest prevalence of discontinuation. Camlipixant had a well-balanced profile (reduction rate in 24-hour cough frequency: median, 14.7%; 95% CrI, 5.4%-26.0%; ranked 3 of 5; low certainty; and taste disturbance; absolute risk difference per 100 patients; median, 2; 95% CrI, 1-6; ranked 2 of 5; low certainty). Placebo had a mean of 33.1% reduction in 24-hour cough frequency.INTERPRETATIONWhen used at safe doses, gefapixant had a favorable risk-benefit profile compared with the other four agents. Camlipixant showed initial promise, which may be further investigated by phase III trials currently underway.CLINICAL TRIAL REGISTRATIONUniversity Hospital Medical Information Network Center (UMIN-CTR); No. UMIN000050622; URL: https://center6.umin.ac.jp.

2024-06-01·Clinical Pharmacokinetics

P2X3 Receptor Antagonist Eliapixant in Phase I Clinical Trials: Safety and Inter-ethnic Comparison of Pharmacokinetics in Healthy Chinese and Japanese Participants

Article

作者: Reif, Stefanie ; Klein, Stefan ; Chen, Huijun ; Okumura, Kazuhito ; Haranaka, Miwa ; Li, Hui ; Francke, Klaus ; Liu, Pei ; Friedrich, Christian ; Li, Xuening

BACKGROUNDAfferent neuronal hypersensitization via P2X3 receptor signaling has been implicated as a driver of several disorders, including refractory chronic cough, endometriosis, diabetic neuropathic pain, and overactive bladder. Eliapixant, a selective P2X3 receptor antagonist, has been in clinical development for all four disorders.OBJECTIVEThis paper describes pharmacokinetic (PK) and safety data from two phase I studies of eliapixant in healthy Japanese and Chinese participants and compares those data within the two populations and with previous multiple dose data from Caucasian participants.METHODSTwo separate phase I, single-center, randomized, placebo-controlled studies were conducted with healthy male participants. The Japanese study was single-blind and the Chinese study was double-blind. Eliapixant was administered as an oral amorphous solid dispersion immediate-release tablet in strengths of 25 mg, 75 mg, and 150 mg. PK characteristics after a single dose (SD) and at steady state (multiple dose [MD], twice daily), adverse events (AEs), and tolerability were evaluated. A post hoc comparison of PK characteristics after SD of eliapixant in Japanese and Chinese participants, and after MD of eliapixant in Japanese, Chinese, and Caucasian participants, was performed.RESULTSOverall, 36/39 participants enrolled in the Japanese/Chinese studies, respectively (mean [standard deviation] age 25.4 [6.5] and 26.7 [5.0] years, respectively). After SD administration, maximum plasma concentration (C_max) was higher among Japanese than Chinese participants in the 25 mg and 75 mg dose groups, but comparable in the 150 mg dose group. The area under the concentration-time curve (AUC) was comparable between Japanese and Chinese participants in the 25 mg and 75 mg dose groups, but lower among Japanese participants in the 150 mg group. Half-lives after SD and MD administration were also comparable in Japanese and Chinese participants. The post hoc analysis included 26 Japanese, 30 Chinese, and 50 Caucasian participants. Comparable exposure (C_max,md and AUC[0-12]_md) was observed after MD administration of eliapixant in Chinese and/or Japanese compared with Caucasian participants (geometric mean inter-ethnic ratios close to 1). The trough plasma concentration after eliapixant 150 mg MD, which was assumed to be relevant to eliapixant efficacy, was comparable across all ethnicity groups. Most AEs reported in the Japanese (eliapixant 75 mg SD, n = 2; eliapixant 150 mg MD, n = 2) and Chinese participants (eliapixant 25 mg SD, n = 7; eliapixant 75 mg SD, n = 6; eliapixant 150 mg SD, n = 7; eliapixant 150 mg MD, n = 9; placebo SD, n = 5; placebo MD, n = 1) were of mild intensity. Higher incidences of AEs in the Chinese population were likely due to differing standards of AE reporting between investigators.CONCLUSIONEliapixant was well tolerated by Japanese and Chinese participants. The inter-ethnic evaluation demonstrated similar PK characteristics across Japanese, Chinese, and Caucasian participants.REGISTRATIONClinicalTrials.gov identifier numbers: NCT04265781 and NCT04802343.

项与 Eliapixant 相关的新闻（医药）

2024-11-13

·CPHI制药在线

打响难治性慢性咳嗽攻坚战，P2X3受体拮抗剂前景如何？

关注并星标CPHI制药在线 11月11日，翰森制药宣布其P2X3受体拮抗剂HS-10383治疗慢性咳嗽的1期临床试验取得积极成果，且亮相在中国香港举行的亚太呼吸学会会议（APSR 2024）。 HS-10383是翰森制药自主研发的一种高选择性P2X3受体拮抗剂，被开发用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，该药正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的2期研究，以评估其在不同剂量下每日一次，口服给药的疗效、安全性和耐受性。此次公布的1期临床试验结果显示：HS-10383整体耐受性良好，所有不良事件均为轻度至中度。而且，HS-10383半衰期长（终末半衰期达35-48小时），支持每日一次的口服给药。而且，研究中没有观察到味觉障碍相关的不良事件（AEs），且没有TEAEs导致终止治疗的情况。 01 关于难治性或不明原因慢性咳嗽难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，或无法明确病因的咳嗽，其特征是持续超过八周的顽固性咳嗽。发病机制上，咳嗽敏感性增高被认为是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征，而神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制。 RUCC严重影响患者的生活质量，据统计全球约10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽时间>8周），全球RUCC病人超2800万，中国超700万，且受环境、人口老龄化、后疫情时代等因素影响逐年递增。目前，RUCC治疗主要集中在症状管理方面，有效治疗选择有限，且缺乏长期治疗方案。 02 P2X3受体拮抗剂进展 P2X3受体拮抗剂被认为是治疗RUCC的潜力药物。P2X3受体是一种ATP门控的非选择性阳离子通道，被ATP激活后可以诱导非选择的阳离子内流（主要是Ca2+），使细胞发生去极化，激活胞内相关受体，进而传导相关的信号。P2X3受体在神经系统和呼吸系统中广泛表达，研究发现其过度活化与慢性咳嗽、神经炎症、子宫内膜异位、膀胱过活、COPD、瘙痒等感觉神经元超敏化直接相关。而P2X3受体介导的迷走神经C和A纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一，调节抑制P2X3活性将可降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽。据公开资料，目前全球监管机构仅批准一款P2X3受体拮抗剂，即默沙东的Lyfnua（Gefapixant）。该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂,通过与气道C纤维上的P2X3受体结合，阻断细胞外ATP的激活，从而减少感觉神经元的兴奋，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本获批治疗RUCC，2023年9月获欧盟批准。 2023年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项重磅分析研究显示：与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的Gefapixant治疗可降低RUCC患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善这部分患者的咳嗽特异性生活质量。 Gefapixant是默沙东于2016年收购Afferent Pharma时获得，目前其还未在美国获批，且曾于2022年、2023年两次收到FDA的完整回复函（CRL）。而Gefapixant未在美国获批，业界推测是其临床试验设计问题，且已公布的临床试验结果并不理想。此外，目前全球还有多款在研P2X3受体拮抗剂，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。 Eliapixant是拜耳公司开发的一种口服选择性P2X3受体拮抗剂。使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验（FiH）研究表明，Eliapixant药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系，药物浓度达到最大值的时间为1.5～3 h，半衰期（t）为24～59 h。与空腹状态相比，进食状态下Eliapixant的暴露量更大。在进食状态（10800 mg剂量范围内）和禁食状态下，暴露量低于剂量比例，Eliapixant对味觉的影响很小。《Clin Pharmacokinet》上发表的1期临床研究结果显示：较高剂量（200和750 mg）的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 受体占位（RO），且具有良好的耐受性，味觉相关AEs发生率较低。 2021年9月，拜耳宣布每日两次口服 Eliapixant 达到了针对难治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要终点：与安慰剂相比，Eliapixant 组患者的 24小时咳嗽计数减少27%。不过，研究中8%接受Eliapixant治疗的患者因AE退出试验，24%接受最高剂量Eliapixant治疗的患者出现了与味觉相关的副作用。但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放弃了Eliapixant，将其权益退还给了Evotec SE。 Camlipixant是BELLUS Health开发的一种口服、高选择性P2X3受体拮抗剂，对P2X3受体的亲和力是Gefapixant的200倍。临床数据显示：Camlipixant通过选择性抑制P2X3受体，可以降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。已公布的2b期临床试验结果显示：接受治疗第28天时，Camlipixant两种剂量水平（50mg和200mg，每日两次给药）使难治性慢性咳嗽患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%，且具有临床意义和统计学显著性。而且，该药具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥资20亿美元收购BELLUS Health将Camlipixant纳入囊中。 Sivopixant是盐野义公司开发的一种口服高选择性P2X3受体拮抗剂，具有靶点选择性高，无味觉障碍副作用等优势。一项随机、双盲、安慰剂对照平行2b期临床试验结果显示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可显著降低患者24小时咳嗽频率、VAS评分，提高LCQ评分，6.5%的治疗组患者出现轻度味觉障碍。 QR052107B是朗来科技自主研发的新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于治疗RUCC。实验室内的体外和动物模型试验显示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能够有效地抑制P2X3受体的活化，减缓病理状况进展。2022年11月，该药完成1期临床试验，并取得良好结果。值得一提的是，QR052107B是国内首家进入临床、每日口服一次的1类新药，其可完全避免味觉障碍相关不良反应，同时有望获得更好的疗效和依从性。 TCR1672是泰德制药自主研发的二代高选择性P2X3抑制剂，被用于治疗呼吸领域的RUCC和疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛。2012年10月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性慢性咳嗽。 WT-1108是维坦医药基于其特色创新药物开发平台WestanAI+研发的具有全新骨架结构、新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，具有稳定性与生物利用度高、药效强、低味觉副作用等优势。2023年9月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽。 03 总结整体来看，P2X3受体拮抗剂主要开发用于治疗慢性咳嗽、子宫内膜异位症等，但由于安全性和疗效问题，近年来P2X3受体拮抗剂在慢性咳嗽领域的进展缓慢，甚至可以说有点消极。但随着高选择性、长效P2X3受体拮抗剂的出现，P2X3受体拮抗剂或将迎来新突破。而且，除了上述适应症，P2X3受体拮抗剂还有望用于治疗心衰。 2023年3月，Nature Communications发表的题为“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的论文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以观察到颈动脉体产生与呼吸障碍相关的自发性间歇爆发放电。心力衰竭时外周化学感受传入神经纤维中的P2X3受体表达上调，拮抗这些受体可消除间歇性爆发放电，恢复正常呼吸模式，平衡自主神经系统，改善心脏功能，并减少炎症及心力衰竭生物标志物。此外，随着难治性慢性咳嗽发病机制研究的深入，研究发现TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶点也有望成为难治性慢性咳嗽治疗的潜力靶点。期待在药企和研究人员的不懈努力下，难治性慢性咳嗽的治疗早日迎来重大突破。 END 【智药研习社线上研习会报名】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期临床结果临床1期

2024-10-17

·CPHI制药在线

浅谈子宫内膜异位症进展，和其瑞医药的HMI-115被纳入突破性治疗品种

关注并星标CPHI制药在线 10月15日，CDE官网显示，和其瑞医药（南京）有限公司1类新药「HMI-115」拟被纳入突破性治疗品种，用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。子宫内膜异位症是一种以内膜细胞种植在子宫内膜以外位置为特征的一种雌激素依赖的常见妇科疾病，通常表现为慢性炎症反应，常见症状包括下腹及盆腔痛、痛经、性交痛及不孕。子宫内膜异位症常见于育龄妇女，全球发病率在育龄妇女中约为10%。目前，子宫内膜异位症的病因尚不清楚，也无法治愈，常见治疗方式是止痛和治疗不孕症。 HMI-115是一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体，被开发用于治疗子宫内膜异位症和雄激素性秃发，已在动物模型包括非人灵长类(NHP)模型和人体安全性方面展现出优异的特质。该药最初由拜耳作为治疗子宫内膜异位药物开发。2019年4月，和其瑞医药与拜耳签署一项全球独家许可协议，获得HMI-115在全球开展多个适应症的开发和产业化授权。 2014年1月，和其瑞医药宣布HMI-115治疗雄激素性脱发的临床1b期研究取得积极结果。该研究共入组16名雄激素性脱发（12名男性+4名女性）患者，HMI-115治疗24周时，12名男性患者的平均目标区域非毳毛数量与基线相比，每平方厘米增加了14根。同时，HMI-115展现出良好的安全性和耐受性。此次HMI-115被CDE纳入治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的突破性治疗品种，将加速HMI-115该适应症在国内的开发进程。国内在研子宫内膜异位症新药进展除了HMI-115，国内还有多款新药被开发用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛，详见下表。在研药物靶点相对集中，主要为GnRH。研发进度上，大多处于1期临床。 Linzagolix进展较快，在国内处于3期临床。该药是Kissei Pharmaceutical开发的一款新型、口服、非肽类促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，2022年6月在欧盟及英国被批准用于治疗育龄妇女子宫肌瘤中度至重度症状。Linzagolix是第一个获批在非激素给药选择下的口服GnRH拮抗剂，2021年9月，葆正医药与Kissei Pharmaceutical达成授权协议，获得Linzagolix在中国的开发和商业化权利。2022年10月，Linzagolix在国内获批临床，用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。 HS-10518等多款药物处于1期临床。其中HS-10518是一款靶向于GnRH的1类新药，拟用于治疗子宫内膜异位症相关中重度疼痛、子宫肌瘤相关月经过多等疾病。目前，HS-10518正处于Ⅰ期临床阶段，将在中国健康绝经前成年女性受试者中开展研究。 CMS-D002是康哲药业自主研发的一款小分子GnRH受体拮抗剂，通过与内源性GnRH竞争性结合垂体上的GnRH受体，在中枢神经水平阻断垂体性腺轴，减少内源性FSH和LH的释放，从而抑制下游雌激素、黄体酮和睾酮的分泌，缓解性激素相关疾病的进展。临床前研究表明：CMS-D002具有优异的有效性和安全性，有望开发用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌等疾病。2024年2月，CMS-D002在国内获批临床。 G201-Na是以岭药业的一款小分子GnRH受体拮抗剂，临床前研究显示其药效确切、安全性良好。 BAY 1817080是一款在研P2X3拮抗剂，被开发用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等多种疾病。P2X3受体是嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道，研究发现其表达在上皮细胞和感觉神经元上，而且P2X3受体的高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物的痛觉敏化。2021年1月，BAY 1817080在国内获批临床，用于治疗子宫内膜异位症。 SHR7280是恒瑞医药研发的一种新型口服小分子GnRH受体拮抗剂。药效学分析显示，SHR7280能够有效抑制雌二醇和黄体生成素浓度，并以剂量依赖的方式防止孕激素升高。已公布的SHR7280在子宫内膜异位症的绝经前期女性患者中开展的1/2期临床研究结果显示：该药在绝经前期女性患者中表现出良好的耐受性和药代动力学特性。此外，GnRH受体拮抗剂瑞卢戈利和艾拉戈克钠也在国内被开发用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。其中瑞卢戈利是武田开发的一种可口服、非肽类小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，2019年1月在日本获批，用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛、贫血和改善子宫内膜异位症引起的疼痛。目前，国内民生药业、齐鲁制药在开展瑞卢戈利改善子宫肌瘤引起的一些症状，如月经过多、下腹痛、腰痛、贫血等，以及改善子宫内膜异位症引起的疼痛的人体生物等效性试验。艾拉戈克钠是艾伯维与合作伙伴Neurocrine Bioscienc Chemicabookes共同研发的一种口服GnRH拮抗剂，2018年7月被FDA批准用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛，是十年来首个获FDA批准用于该适应症的口服疗法。据公开资料，艾拉戈克钠化合物专利2024年07月到期。目前，国内正大天晴、福安药业、齐鲁制药等企业在进行艾拉戈克钠人体生物等效性试验。总结作为一种常见妇科病，子宫内膜异位症摧残着不计其数的女性。目前，子宫内膜异位症治疗手段有限，治疗主要目的是缓解痛经。相对国外，我国子宫内膜异位症新药进展较慢，还未有任何一款GnRH拮抗剂被批准用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛，多款药物处于临床试验阶段，其中葆正医药引进的Linzagolix进展较快，已进入3期临床。值得一提是，在研子宫内膜异位症新药除了GnRH拮抗剂，还包括P2X3拮抗剂、PRLR靶向单抗。期待在药企的不懈努力下，我国子宫内膜异位症患者早日迎来新型治疗药物。 END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

突破性疗法临床1期临床2期申请上市ASH会议

2023-12-26

·药时代

FDA两次拒批默沙东同一款产品，只是因为试验设计问题吗？

默沙东的第二封CRL2023年11月，FDA为默沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant召开了肺部过敏药物专家咨询委员会（PADAC），讨论gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的风险获益及证据有效性问题。13位专家在经过7个多小时的讨论之后，以12：1的投票结果，不支持gefapixant的获益，这让gefapixant的获批显得愈发艰难。2023年12月20日，默沙东果然收到了一封来自FDA的完整回复函（CRL），这是默沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant第二封CRL。（第一次被拒是2022年1月，默沙东没有选择重做临床试验，而是对原来的临床试验结果进行了全新的分析，并基于此，重新提交了NDA申请）在这封CRL中，FDA表示，gefapixant的数据结果并不能证明其在治疗RCC或UCC中的有效性。而事实上，gefapixant早于2022年1月就在日本获批上市，成为全球首款获批的P2X3受体拮抗剂；今年9月，gefapixant在欧洲获批上市。由此看来，gefapixant并不是毫无疗效的，但为何FDA会质疑其有效性？这一点则要从gefapixant针对的适应症有效性的特殊评估方式说起了……原始数据再统计，统计不是回春术因为默沙东没有进行新的临床试验，因此gefapixant的2项三期COUGH-1研究和COUGH-2研究披上了P027和P030的马甲，被重新讨论。试验的主要终点设置为12周（P027）和24周（P030）时，受试者24小时里的咳嗽频率，算法是用咳嗽次数÷统计时间。但该试验的的纳入标准为：在筛查和基线检查中，咳嗽严重程度视觉模拟量表（VAS）的 0 毫米至 100 毫米分值均≥40 毫米。也就是说，gefapixant临床研究的纳入标准与主要终点不匹配。不仅如此，VAS量表并不被FDA所认可，虽然最终重新计数的结果，45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少，但FDA难以买账。原因有二，（1）由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批，FDA并没有监管先例，也就没有标准的统计方法，于是药企只能各显神通。（2）FDA不认可药企的分析方式。退一步讲，即使FDA认可gefapixant的分析方式，该试验结果依然存在问题：（1）试验数据并不具有统计学意义。在规模较大的P030试验中，45mg剂量组的P值勉强达到了0.030；在规模稍小的P02试验中，P值竟然达到了0.057。（2）疗效有限。在P030试验中，gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂组24小时咳嗽频率下降14.6%；P027试验中，gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%，均未达到30%的设定目标。（3）安全性一般。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失，14%的受试者因此终止试验……有人见势及时收手有人继续披荆斩棘默沙东研究实验室全球临床开发高级副总裁 Joerg Koglin表示对FDA的决定感到“失望”，因为在RCC和UCC领域，存在非常大的未被满足的临床需求。奥地利的一项流行病学研究发现，社区人群（18～80岁）慢性咳嗽的患病率大约为9%，无明显性别差异。发病率不低，但可用疗法却少之又少，P2X3受体拮抗剂就是其中一类“曾经”非常有前景的药物。目前，P2X3受体拮抗剂领域不只有默沙东一家在做，但是默沙东的gefapixant处在绝对的领先位置。可惜在连着两次被拒后，它的领先优势早就荡然无存。gefapixant被拒在P2X3受体拮抗剂领域引起了一场震荡。在gefapixant第一次被拒一周后，P2X3受体拮抗剂领域的另一位玩家——拜耳宣布，因为其在研的P2X3受体拮抗剂领域Eliapixant的效益风险状况令人失望，将终止Eliapixant的二期临床试验，并将Eliapixant的权益退还给了Evotec SE，火速逃离了P2X3受体拮抗剂领域。而gefapixant失去领先地位的时候，紧随其后的GSK隐隐有了赶超之势。今年年初，GSK以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health，旨在获取其核心产品Camlipixant（BLU-5937）。Camlipixant也是一种P2X3受体拮抗剂，GSK称其具有同类最佳的潜力，但是Camlipixant又被临床试验设计扯了后腿。Camlipixant的2期临床BLU-5937没能做出剂量相关性，仅有的还算能看的数据是200mg亚组，有了较为明显的改善，和安慰剂组做出了统计学差异。于是后续试验重点放在了重症组，这次2b期临床试验，招募了249名≥25咳/小时的患者，在50mg与200mg两个剂量组中，患者病情有了30%以上的较大改善，该结果具有统计学意义。可是这个剂量阶梯试验的梯子恐怕是“天梯”，剂量跨度大到让人难以置信，12.5mg→50mg→200mg的剂量跨度……这恐怕是这次试验没有做出剂量相关性的一个主要原因。作为RCC和UCC领域最有希望的一个靶点，P2X3却始终在原地打转，未能前进一步。究其原因，药企和FDA各占一半。药企在主要终点设置上的“群魔乱舞”，FDA在审查上的“无例可询”，都是P2X3受体拮抗剂始终没能真正取得成功的原因。P2X3肯定是有一个未来的。但是它要走得路还长，或许在评估咳嗽的方法足够客观可信、在FDA在这方面的审查标准足够成熟时，P2X3会迎来一个天明。参考资料：1.https://www.biospace.com/article/merck-s-chronic-cough-drug-fails-to-secure-fda-approval-for-second-time/2.https://www.biospace.com/article/bayer-abandons-evotec-compound-for-4-indications-including-chronic-cough/3.https://www.fda.gov/media/173850/download4.中华结核和呼吸杂志, 2023,46(10) : 1022-1027.5.https://mp.weixin.qq.com/s/gIOK3TkGxAwY8yRfkCbyRQ6.其他公开资料图片来源：Pixabay未达主要终点？试验失败？这6款药仍获FDA批准上市裁员46%，为了一款没有进入1期的候选药物……点击阅读原文，查看更多精彩内容！

临床结果临床3期临床2期申请上市上市批准

100 项与 Eliapixant 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
不明原因的慢性咳嗽	临床2期	波兰	Bayer AG	2020-10-02
膀胱过度活动症	临床2期	葡萄牙	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	瑞典	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	奥地利	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	波兰	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	新加坡	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	澳大利亚	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	新西兰	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	捷克	Bayer AG	2020-09-16
膀胱过度活动症	临床2期	德国	Bayer AG	2020-09-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04614246 (SCHUMANN, Pubmed)	临床2期	盆腔疼痛 P2 × 3 antagonist	215	Eliapixant 150 mg BID	獵糧鹽鹹蓋餘顧遞選簾(築築獵夢齋壓繭窪觸蓋) = This study did not meet its primary objective as no statistically significant or clinically relevant differences in changes of mean worst EAPP from baseline were observed between treatment groups 鹽壓蓋築憲積壓遞繭鹽 (選簾衊憲鏇蓋糧齋夢積 ) 更多	不佳	2024-06-19
NCT04562155 (PAGANINI, CTgov)	临床2期	不明原因的慢性咳嗽 \| 难治性慢性咳嗽	310	Placebo	鹹願鏇顧範觸窪廠選廠(鬱蓋獵衊獵鹹網獵願廠) = 鹹淵獵構餘製築齋衊鹽顧鹹鏇醖膚廠獵餘鏇鬱 (淵襯窪範衊醖簾衊製蓋, 夢鏇繭夢淵襯顧製廠選 ~ 餘鑰膚簾範顧鏇齋觸網) 更多	-	2022-08-18
NCT03310645 (Pubmed \| Clin Pharmacokinet) 人工标引	临床1/2期	难治性慢性咳嗽	47	Eliapixant	(構鹹鏇夢壓襯鑰夢獵鹹) = Eliapixant was well tolerated with a low incidence of taste-related adverse events. 網鹽獵壓鏇積獵醖齋鏇 (觸鏇繭網醖構顧顧顧襯 )	积极	2022-05-28
				Placebo
NCT04562155 (PAGANINI, ATS2022)	临床2期	难治性慢性咳嗽 P2X3 receptors	310	Eliapixant 25 mg	觸憲積壓艱餘鑰顧淵艱(餘窪齋壓襯繭鏇鏇願窪) = 鹹糧膚構繭顧製衊淵淵鬱鏇網齋壓壓膚積願範 (觸餘齋廠醖構艱憲遞製 ) 更多	积极	2022-05-15
				Eliapixant 75 mg	觸憲積壓艱餘鑰顧淵艱(餘窪齋壓襯繭鏇鏇願窪) = 膚鹽憲鹽壓顧淵膚廠艱鬱鏇網齋壓壓膚積願範 (觸餘齋廠醖構艱憲遞製 ) 更多