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关注并星标CPHI制药在线          咳嗽是一种复杂的神经生理反射。咳嗽感受器以受体和离子通道的形式位于气道感觉神经末梢，在受到刺激后产生信号，经迷走神经传入脑干咳嗽中枢，再经传出神经活化相应肌群产生咳嗽。因而，将咳嗽感受器作为咳嗽治疗靶点成为镇咳新药研发的热点。       1、外周神经元靶点       外源性刺激诱导外周感觉神经元的功能或表型变化，并上调宿主的咳嗽反应。对靶向外周神经药物的研究，可以有效的避免中枢神经系统带来的副作用。到目前为止，嘌呤能P2X3受体和瞬时受体家族是很具希望的外周治疗靶点。       1.1 瞬时受体电位通道（transient receptor potential chanels，TRP）       TRP家族是一类分布广泛的非选择性阳离子通道，可作为细胞传感器对细胞环境中的各种刺激作出反应，如温度、化学物质、拉伸、渗透压、酸碱度和氧化等。与咳嗽相关的TRP通道包括 TRPV1，TRPA1，TRPV4 和TRPM8。       ①TRPV1/TRPA1。TRPV1和 TRPA1均为钙离子渗透通道，TRPV1主要分布在无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aδ 纤维上，可以由辣椒素、低PH、白藜芦醇毒素和内源性介质等直接刺激激活，而TRPA1主要分布于无髓鞘的C纤维上，可由天然产物肉桂醛、氧化应激产物和环境刺激物臭氧等直接激活。TRPV1和TRPA1通道在结构和功能上紧密相连，TRPV1通道的Ca2+流入可激活TRPA1通道；TRPA1拮抗剂AP-18可部分抑制吸入肉桂醛导致的豚鼠咳嗽，但当与 TRPV1拮抗剂联合使用时，则可全部消除肉桂醛诱导的咳嗽。联合阻断TRPV1和TRPA1通道或环氧合酶（COX）和12-脂氧合酶（12-lipoxygenase，12-LOX）受体能明显抑制吸入缓激肽诱导的咳嗽和气道阻塞，表明同时阻断TRPV1和TRPA1通道对咳嗽和气道阻塞具有协同抑制作用。       ②TRPV4。TRPV4 是一种渗透传感器，主要表达于感觉神经中的三叉神经节和背根神经节，在迷走神经伤害性感受器上表达较少，可以被内源性物质或外部化学物质激直接激活，也可通过细胞内信号通路被间接激活。研究表明，TRPV4 的激活与迷走神经终末端附近的附属细胞释放 ATP的相关性比与神经细胞的相关性更大，选择性的P2X3拮抗剂AF-353被证明可以抑制 TRPV4在动物和人类中引发的神经去极化和咳嗽，表明 TRPV4 可以介导ATP的释放。Pannexin 1是一个大电导离子孔，允许细胞内的ATP外流，在 Pannexin 1基因敲除小鼠的迷走神经组织中，对TRPV4 的反应被取消，表明TRPV4 介导ATP 的释放可能需要 Pannexin 1的参与，靶向Pannexin 1-TRPV4-ATP轴可能为慢性咳嗽提供一种新的治疗手段。       ③TRPM8。TRPM8通道属于配体门控冷感觉离子通道，具有电压传感和离子选择功能，广泛分布于背根神经节、三叉神经节及气道迷走神经节，通过控制细胞内Ca2+浓度调节咳嗽反射。在8℃～28℃条件下，TRPM8通道能被天然或人工合成的冷物质模拟剂如薄荷醇、桉油精、留兰香等物质激活。TRPM8通道激动剂薄荷醇已被广泛用于镇咳治疗，但薄荷醇还可影响除TRPM8通道以外的其他离子通道。有研究认为，鼻腔吸入薄荷醇的止咳效果是由于鼻三叉传入神经上表达TRPA1- /TRPV1- /TRPM8+的神经元亚群的激活，而非迷走支气管肺感觉神经的激活，不过该研究并不能排除通过其他机制所产生的作用。       1.2 P2X3受体       P2X3受体是由 ATP激活位于迷走神经感觉纤维上的阳离子通道，主要分布于感觉神经细胞中，包括三叉神经、背根神经节和结状神经节。在炎症呼吸道中，由于细胞的损伤、缺氧或者应激，ATP大量释放到细胞外空间，并作为信号分子促进疾病和炎症的发展。ATP也能通过替代免疫细胞上表达的嘌呤能受体来调节炎症。由于ATP与 P2X3受体结合，产生诱发咳嗽的动作电位，P2X3受体抑制剂如Gefapixant，Eliapixant和Sivopixant成为研究热点。Gefapixant Ⅲ期临床试验疗效结果显示，患者的咳嗽频率、严重程度、生活质量都得到了明显的改善，味觉不良反应事件较轻且停药后可逆，更重要的是保护性咳嗽不受治疗影响。因此，服用 Gefapixant对难治性或不明原因的慢性咳嗽有效，是一种可接受、具有安全性的治疗方式，近期Gefapixant已经被批准在日本上市，与此同时也在寻求欧盟和美国的上市批准。Eliapixant作为P2X3受体拮抗剂，被认为是治疗慢性咳嗽的有效途径，能够显著减少咳嗽频率和严重程度，且其选择性高，味觉不良反应发生率低，表现出良好的耐受性。研究人员推测 Eliapixant具有普适性，但还需进一步研究。Sivopixant也是一个具有高度选择性的P2X3 受体拮抗剂，在24h内每小时咳嗽频数显著减少，提高了患者生活质量，很少出现味觉相关不良反应，没有出现因味觉障碍而停止治疗的患者。       2、中枢神经元靶点       重复的外周刺激会导致中枢神经系统的变化，但无论是何种方式激活迷走神经传入，都是向脑干核团，主要是孤束核（nucleus tractus solitarii，NTS）提供输入。参与呼吸道感觉处理的中枢神经可塑性改变是咳嗽的重要驱动因素。因此，中枢神经系统相比外周神经系统靶点而言具有潜在优势，可能具有调节脑干和更高级中枢通路的潜在优势。       2.1 电压门控钠通道（voltage-gated sodium channel,NaV）       NaV是动作电位的启动和传导所必需的，NAV 1.8作为NAVS通道的一个亚型，在迷走感觉神经元的兴奋性和动作电位放电能力中起着重要的作用，在炎症和特定炎症介质存在的情况下可以激活 NAV 1.8。研究发现，使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型，于静脉注射途径急性暴露于前列腺素E2（PGE2）导致的咳嗽反射敏化，同时使用EP3拮抗剂L-798，106能显著降低咳嗽反应，NAV 1.8 拮抗剂A-803467同样的呈剂量依赖性地抑制咳嗽反应。这项研究提示 PGE2 通过EP3受体依赖的 NAV 1.8 通道激活咳嗽反射。因此，靶向中枢EP3受体和 NAV 1.8 亚型通道可能是治疗咳嗽过敏综合征的一种新途径。       2.2 神经激肽-1受体（neurokinin-1，NK-1）       速激肽是一类兴奋性神经肽，包括人血清P物质（SP）、神经激肽NKA和NKB等。速激肽主要由迷走神经纤维产生并释放到气道外周，广泛分布于中枢和外周神经系统。豚鼠长时间暴露在二手烟烟雾中会增强突触传递，这一现象能被NK-1拮抗剂所逆转，柠檬酸诱导的咳嗽反应也能被NK-1拮抗剂逆转。动物实验研究结果表明，在中枢神经系统，SP和NK-1受体在神经传递中发挥重要作用。此外，SP可以激活迷走神经纤维，该作用也能被NK-1拮抗剂阻断，表明这一机制在外周神经系统中也能发挥作用。特发性肺纤维化（IPF）和急性咳嗽患者吸入SP后咳嗽反应增加，咳嗽患者体内SP水平升高，提示SP可能是咳嗽反应的重要介质，而 NK-1受体是重要的治疗靶点。       2.3尼古丁胆碱能受体（neuronalnicotinic acetylcholine receptor，nAChR）α7       中枢神经系统中分布最多的是α4β2和 α7 两种亚型，α7 nAChR是nAChRs家族中的一种特殊的亚型，当激动剂结合到α7 nAChR的配体结合域时，可迅速引起中央离子通道的开放，且α7 nAChR对 Ca2+有非常高的通透性，可通过 Ca2+内流或非Ca2+依赖性途径引起细胞内信号转导引发咳嗽。研究证明烟碱受体亚型在豚鼠中的镇咳作用，其中亚型α4β2选择性激动剂Tc-6683对豚鼠的诱发性咳嗽反应没有影响，而亚型α7选择性激动剂PHA543613能剂量依赖性地抑制诱发性咳嗽。       2.4 γ-氨基丁酸受体（GABA）       GABA 在中枢神经系统中被广泛分布和利用。加巴喷丁是GABA 的结构类似物。研究报道，加巴喷丁能够显著改善咳嗽症状，降低咳嗽频率和咳嗽严重程度，提高患者生活质量。不过调查发现仍有约40%的患者对加巴喷丁治疗无效，因此，需要加强对加吧喷丁治疗有效患者的特征筛选，以期提高该药使用的成功率。       参考资料       [1]刘佳,罗云,潘云风等.慢性咳嗽潜在治疗靶点研究进展[J].中国药理学通报,2023,39(08):1426-1429.       [2]姚玥,吴灏,张家硕等.咳嗽治疗靶点及其新药研究进展[J].中国新药杂志,2023,32(15):1538-1545.              作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线日前，葛兰素史克（GSK）和BELLUS Health宣布，双方已达成并购协议，GSK将以14.75美元/股的价格收购BELLUS，总交易额为20亿美元。通过此次收购，GSK将获得治疗慢性咳嗽的药物-- Camlipixant (BLU-5937)。       慢性咳嗽（RCC）是一种持续超过8周的咳嗽，病程可达数年甚至数十年。该疾病可发生于任何年龄，三分之二的患者是平均年龄在50-60岁之间的女性。这些病例中，患者要么对基础疾病（如哮喘或胃食管反流）的治疗无效，即难治性慢性咳嗽（RCC），要么尽管进行了彻底的评估，但仍没有明确的基础疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。针对RCC或UCC，目前还没有批准的治疗方法，因此针对这两种患者的治疗手段非常有限，临床上存在着严重的未满足治疗需求。       随着对咳嗽机制研究的不断深入，以咳嗽通路为靶点的药物研发正在进行中。其中P2X3受体拮抗剂就是很有应用前景的药物。       什么是P2X3受体拮抗剂？       P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道，其过度活化与感觉神经元的超敏化相关。研究发现，P2X3受体介导的迷走神经C纤维和Aδ纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一。P2X3受体作为连接三磷酸腺苷（ATP）与慢性致敏的主要底物，其持续刺激将导致机体长期的咳嗽高敏。因此，P2X3受体已成为慢性咳嗽治疗药物研究领域的一个重要靶点。       Camlipixant有望成为Best-In-Class       目前仅有默沙东引入的gefapixant在日本获批上市（FDA未批准），是市面上唯一一款获批上市的P2X3受体拮抗剂，于2022年1月和5月分别在日本和瑞士获批上市，用于治疗成人RCC。       2021年3月，默沙东向FDA递交了gefapixan的NDA申请，该NDA基于III期COUGH-1和COUGH-2临床试验的结果。在COUGH-1研究中，第12周时接受45mg每天2次gefapixant治疗的成年患者与安慰剂组患者相比，在24小时咳嗽频率方面相对于安慰剂减少了18.45%；在COUGH-2研究中，第24周时该数据相对于安慰剂组减少14.64%。gefapixant在平均每小时咳嗽频率上显著降低，且有统计学意义。       但是这一临床数据并未能打动FDA，主要原因在于gefapixant味觉方面的副作用。P2X3会参与非伤害性的感觉传导，且P2X2和P2X3比较接近，导致药物容易脱靶到P2X2，所以就P2X3靶点设计的药物，往往存在一种最常见的不良反应，就是味觉障碍。Gefapixant在一项III期临床试验中，45mg剂量组分别有58.0%和68.6%发生与味觉有关的不良反应，该剂量组有多达15%和20%的受试者中途因不良反应退出。       Camlipixant作为一种具有高度选择性的P2X3受体拮抗剂，临床数据显示，通过选择性抑制P2X3受体，camlipixant可以降低患有RCC患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。在BELLUS公布的一项IIb期临床试验中，一日两次50mg和200mg camlipixant的剂量达到主要终点，且所有剂量组的味觉相关不良事件率都较低（≤6.5%）。基于这些数据，BELLUS还启动了两项camlipixant的注册性III期临床试验（CALM-1和CALM-2），预计分别于2024年H2和2025年公布研究结果。       BELLUS此前预计将于2026年获得监管批准并推出camlipixant，若顺利获批，camlipixant将成为best-in-class的P2X3选择性拮抗剂。       其他P2X3受体拮抗剂研发进展       目前，全球在研的P2X3受体拮抗剂近20种，进展靠前的还有拜耳的BAY 1817080、盐野义的S-600918、朗来科技的QR052107B等。       部分P2X3受体拮抗剂研究进展（公开资料）       BAY 1817080是拜耳在研的一款P2X3拮抗剂，正在开发用于治疗子宫内膜异位症、慢性咳嗽、膀胱过动症等。在治疗慢性咳嗽的一项I/IIa期临床研究中，与安慰剂相比，BAY 1817080使患者24小时咳嗽次数减少，而且耐受性良好。       朗来科技的QR052107B是一款新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于难治/不明原因的慢性咳嗽治疗。临床前研究显示，QR052107B在疼痛、瘙痒等动物药效模型中表现出了明确的药效作用，而且QR052107B还具有在保持治疗有效性的同时解决味觉障碍的不良反应、更好的安全性等潜在优势。去年10月，朗来科技启动II期临床试验，评估QR052107B在难治性或不明原因慢性咳嗽患者中的疗效和安全性。       目前全球约有2800万慢性咳嗽患者，其中大约1000万患者患有RCC时间超过一年。RCC严重影响生活质量，患者可能出现抑郁、尿失禁、疼痛、肋骨骨折、社交退缩和失眠等，临床上存在巨大的未满足需求。希望以上药物研发进展顺利，早日造福患者。       主要参考资料：       1、 www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/；       2、 Safety and Efficacy of BAY 1817080, a P2X3 Receptor Antagonist, in Patients with Refractory Chronic Cough (RCC). From https://www-atsjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648；       3、 UPDATED: Pfizer fields a CRL for a $295M rare disease play, giving rival a big head start.       智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~