降糖药研发去向何方？

2024-06-05

临床研究

错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～正文共： 3885字 11图预计阅读时间： 10分钟国际糖尿病联盟(IDF)发布的《2021全球糖尿病地图》显示，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，中国糖尿病患病人数已经达到1.4亿，且增长速度逐年递增。巨大的临床需求需要更有效的治疗措施，大批企业围绕血糖控制热门靶点展开研究。GLP-1RA无疑是当前最热门的靶点之一。降糖药研发如何避免因靶点集中带来的内卷？第二届中国糖尿病和代谢性疾病药物器械创新研发大会上，中国医药创新促进会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农从CKM（心血管-肾脏-代谢三联症）入手，结合临床需求，带来新药研发启示。 CKM齐发，驱动研发需求糖尿病、CVD和CKD是全球范围内威胁人类健康的三大慢性疾病。IDF数据显示，2021年全球20-79岁糖尿病患者数量已达约5亿。2018年全球疾病负担（GBD）研究显示，2017年全球心力衰竭患者约6400万。而2020年GBD研究则指出，同年全球CKD患者约为7亿。当前我国心血管疾病的患病人数达3.3亿，慢性肾脏病患病人群1.2亿，糖尿病患病人群1.41亿，是不可忽视的三大慢病。流行病学研究显示，糖尿病、心血管疾病和慢性肾病之间存在诸多交互联系。患者在发现其中一种疾病后，应引起对其他疾病的重视和预防。数据显示，患有心血管疾病的患者，出现慢性肾病的概率较普通人增加了2倍；有慢性肾病的患者，出现慢性心血管疾病的风险也增加了20%-40%。同时，患有慢性肾病患者出现血糖代谢紊乱的概率也在明显增高。“根据临床数据库的分析，糖尿病患者最常出现的并发疾病就是心衰和慢性肾病，二者发生的风险和严重程度，远高于我们熟悉的卒中、心梗或是外周动脉病变。”纪立农教授介绍。一项关于美国人群的心脏代谢和肾脏特征的演变（1988-2018年）的研究表明，糖尿病、痴呆症、心血管疾病和慢性肾病已成为多个国家的主要死亡原因，与肥胖、高血压、高血糖等多种危险因素紧密相关。纪立农教授指出，通过上述临床证据可以发现，2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病并非各自独立，三者之间互相影响甚至互为因果。针对这种关联密切的综合征，2023年10月，美国心脏协会提出了CKM（心血管-肾脏-代谢综合征）概念，并将其定义为由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。CKM的病理生理机制复杂，由肥胖导致的病理生理机制可能促进代谢性疾病、心血管疾病和慢性肾病之间相互作用，导致CKM的恶性循环。在临床治疗中，CKM患者已经有了多种选择，STENO-2的多年随访结果展示了联合干预的可行性。但由于CKM“牵一发而动全身”的病理特性，治疗药物需具有对多靶点同时进行干预的功能。数据显示，目前使用的药物干预手段即使在理想临床试验环境下仍存有44%的剩余风险，更有效的减重、控糖和心肾保护的治疗药物和策略正是临床上未被满足、并亟待解决的需求。新兴并发症亟待新药填补治疗空白糖尿病患者的“高血糖”是一个重要的信号，预示着心肾结局、肿瘤、肝病、认知功能障碍等并发症风险的显著升高。纪立农教授将肿瘤、肝病、感染、功能性残疾、认知功能障碍以及情感障碍归纳为新兴并发症。他提出，相较于前述心血管、肾脏等传统并发症，新兴并发症往往没有典型的血管病变基础，但对糖尿病患者生活质量和寿命的影响却不容忽视。英国一项纳入313907例糖尿病患者的大型流行病学研究显示，传统大血管并发症相关的死亡率降低，而痴呆、肝病等相关死亡率有升高趋势。我国的情况同样不容乐观。2022年，我国发布了2型糖尿病患者认知功能障碍防治的专家共识，指出我国65岁以上人群中，痴呆和轻度认知功能障碍的患病率分别为5.6%和20.8%。《世界阿尔茨海默病报告》则显示，我国阿尔茨海默病患者已超过千万，居世界首位，并且每年以30万以上的新发病例快速增长。糖尿病则与痴呆关系密切，人群研究也已证实糖尿病患者痴呆风险增加。糖尿病与认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制，引起糖尿病患者认知功能减退速度主要与微血管并发症、起病年龄和血糖控制相关。此外，2型糖尿病不仅可加速年龄导致的神经退行性疾病发展，也可通过引起血管损伤导致血管性痴呆。近期，有研究发现，老年2型糖尿病患者服用二甲双胍比服用其他药物的患者认知减退速度和痴呆发生风险降低，但临床上对于认知功能障碍合并2型糖尿病患者尚无明显疗效的药物，亟待填补临床空白。而各种病因导致的慢性肝病则与糖尿病之间存在着更为复杂的关系。研究显示，约70%的肝硬化患者存在糖代谢障碍，二者互相影响，且互为因果。由于肝脏是葡萄糖代谢的重要脏器，当发生损伤及疾病侵袭时会导致糖代谢障碍。代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是当前慢性肝病的主要病因，也是2型糖尿病患者最常发生的肝损伤。2型糖尿病不仅会增加MAFLD的发生风险，也可能导致肝细胞损伤和纤维化形成。2型糖尿病就是临床上预测MAFLD向代谢相关脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化进展的一项重要指标，心血管疾病、高血压、慢性肾脏病、高脂血症等并发症也会加重MAFLD病情。同时，糖尿病患者免疫力下降也更易导致病毒性肝炎的发生，且在染病后进展加速。糖尿病患者还易发生酒精性脂肪肝以及自身免疫性肝病。目前，一线糖尿病治疗药物二甲双胍、吡格列酮以及新型降糖药物SGLT-2i、GLP-1RA在改善糖脂代谢、降低肝酶水平、减少肝脏脂肪含量等方面均发挥有益作用，但在改善肝脏组织学变化方面的作用存在差异。此治疗空白仍待新药填补。市场足够广阔，投入研发为时未晚近年来，糖尿病治疗药物取得了长足的进展。纪立农教授介绍，随着GLP-1RA类药物的上市，患者的血糖控制效果得到改善，糖化血红蛋白能够维持在6.5%的合理区间之内，这是从前依靠胰岛素无法做到的。除了优异的血糖控制效果，在并发症治疗方面，GLP-1RA类药物不仅在减重方面表现极佳，同时还具有降低肾病风险的效果。2024年3月5日，诺和诺德披露了司美格鲁肽降糖注射剂Ozempic的Ⅲ期临床试验（FLOW）的重要数据。数据显示，该项试验达到了复合主要终点，可使2型糖尿病和慢性肾病患者发生肾病相关风险降低24%。尽管关于GLP-1RA的研发已经形成爆发之势，但我国的市场仍未达到饱和状态。据PDB样本医院放大版数据，2022年我国GLP-1RA市场规模约60.5亿元，但市场份额（16%）较美国（55%）仍差距明显。当前，中国GLP-1受体激动剂仍处于起步阶段，未来市场仍蕴藏巨大潜力。行业预计2025年市场达到156亿人民币，2030年达到383亿元规模。除GLP-1RA外，纪立农教授提到，还有多种值得投入的研发方向。如在CKM治疗过程中，SGLT2i被证实具有减轻肥胖及其相关风险，还能有效降低高血脂和肾脏并发症的发生，减少细胞营养过剩的负面影响，改善血液动力学状态。新型降糖药还展示出对痴呆风险的保护作用。2023年10月，《Diabetes Obes Metab》上发表的一项新荟萃分析，结果表明较新的抗糖尿病药物，特别是GLP-1RA（相对风险为 0.35）和SGLT-2i（相对风险为 0.39），对痴呆症具有最显著的保护作用。另一个极具市场潜力的是脂肪肝治疗。《中国脂肪肝防治指南》显示，我国脂肪肝患病率达12.5%~35.4%，患病人数约2亿。同时，我国NAFLD与NASH合并率高，共同促进肝纤维化发生，在我国肝脏相关死亡中NAFLD与NASH所占比例将进一步提升，预计2030年占比34%。2024年3月14日，FDA批准了首款用于NASH的脂肪肝疾病疗法，引发市场震动。当前，在研治疗NASH的三种最常见的途径是作用于新陈代谢，纤维化和炎症，其中靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括FXR，GLP-1R，PPAR，FGF21，THR-β等。从给药方式来看，GLP-1和FGF21的常规给药方式为注射，其余均为小分子靶向化药。目前，THR-β、FGF21、GLP-1三个靶点前景较为明确。纪立农教授表示，尽管热门的研发项目诸多，但事实上，从全国药品采购情况来看，能够改变行业格局、治疗策略的标志性药物占比仍然很小，行业仍然期待能够实现跨越性进步的药品。而糖尿病市场本身就足够大，企业现在投身进入研发也为时不晚。在研发过程中，要紧密结合临床需求，与一线临床专家进行及时的沟通，实现药品的价值转换。大会回顾点击图片查看会议新闻数据来源：《我国心血管疾病患者达3.3亿，专家呼吁三高共管、三慢共防》，南方都市报；参考阅读：《深度剖析！糖尿病对慢性肝病的影响和机制》，中国医学论坛报今日消化；《糖尿病遇到肝功能异常，如何选择降糖药？》，丁香园消化时间；《2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展》，浙江医学杂志社；《脂肪肝炎行业研究报告》，卓戴资本；《【指南与共识】2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识》，中华内分泌代谢杂志；《糖尿病药物用于痴呆治疗新进展》，创药网；《JAMA子刊：二甲双胍或可降低患痴呆症风险》，上海市生物医药科技发展中心。声明：本文内容仅提供信息性参考，不构成具体市场投资建议，也不可直接作为决策内容，中国医药创新促进会不对任何主体因使用文中内容所导致的任何损失承担责任。图片、字体版权等均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。封面图来源：123rf 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 股价一度跌近10%，市值蒸发80亿美元！GSK或将面临巨额索赔 ASCO速递：从“低表达”到“更低表达”，最畅销 ADC进入next level！全球首款mRNA RSV疫苗获批，但公司股价却大跌，为何？从1000亿到1580亿，全球「减重药」市场又增重了！点击阅读原文，把握BD机会！