当多肽遇上抗体：抗体多肽偶联物Peptibody研发进展及前景展望

2024-02-27

抗体药物偶联物

来源：药渡撰文：哥哈骎编辑：维他命PART.01Peptibody减肥药有望成为“规则改变者”减肥药开发管线中，最近公布临床数据的Amgen的减肥候选药Maridebart Cafraglutide（简称MariTide，之前叫做AMG 133）受到了行业内的广泛关注，并将其认定为潜在的“Game Changer”。之所以在Wegovy和Zepbound主宰的减肥药市场被视作规则改变者，一个重要的因素在于MariTide的分子模态为独特的“抗体-多肽偶联物”（也被称作Peptibody）。抗体-多肽偶联物从大的范围上可以划归于当下声名日隆的ADC（抗体-药物偶联物），但与抗体偶联的不是小分子药物，而是多肽。MariTide的分子，是将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上，组成一个三部分缀合的抗体多肽偶联物。其中，GLP-1受体激动剂负责激活GLP-1受体，刺激胰岛素分泌，而抗GIP抗体负责下调GIP的分泌，两股力量协同在一起，实现可控的减肥目标（图1）。MariTide的抗体多肽偶联物的模态，决定了它相对于多肽和小分子药物具有更长的半衰期，目前正在进行的临床试验是按照每月注射一次的给药频率进行的，而且研究者也在考虑将给药间隔延长到一个季度。图1. MariTide分子结构以及作用机制示意图，来源：AmgenPART.02Peptibody结构以抗肿瘤ADC的角度来切入，ADC将细胞毒性癌症药物分子与抗体或抗体片段连接起来。每个结构各司其职，ADC的抗体部分主要针对在肿瘤细胞上发现的特定蛋白质受体，作用目是将细胞毒性有效负载更直接地传递至肿瘤细胞，减少对健康组织的损害，降低脱靶效应（图2）。ADC的两个部分（靶向区域和有效负载）都可以进行更改，使用不同的癌症药物靶向不同类型的肿瘤。图2. ADC结构与功能区域示意图，来源：Amgen虽然多肽药物具有广泛的治疗范围，但其较短的半衰期也成为了多肽药物的阿喀琉斯之踵，这是代谢稳定性差和流体动力学半径低于肾脏肾小球滤过极限的综合结果。尽管GLP-1多肽侧链脂化的方式可以增强多肽药物分子与白蛋白的结合，从而大大增加其半衰期（这也是目前GLP-1多肽广泛采纳的药代动力学特性增强策略），但多肽脂化改性并不是放之四海而皆准的方法。很多多肽药物需要进行每日注射，这可能影响它们的耐受性和患者依从性。通过与抗体偶联形成Peptibody，可以实现“树上开花”的功效，利用抗体较长的半衰期增强多肽的稳定性。图3. Peptibody结构示意图，来源：Amgen从结构上看，Peptibody通常由以下几个组成部分构成（图3）：1多肽片段（Peptide Segment）Peptide是Peptibody的主要功能单元之一。这些肽片段通常被设计具有特定的生物活性（例如MariTide中的GLP-1受体激动剂），以便与目标分子相互作用。多肽片段的选择可以基于对目标分子的结构和功能的理解，或者通过筛选大量的肽库来获得具有特定结合性的多肽片段。2抗体骨架（Antibody Framework）Peptibody还包含一个抗体骨架，用于提供稳定性和结构上的支持。当然，如果能像MariTide中的抗GIP抗体那样，既提供结构上的保护，又产生生物学活性，那就更完美了。抗体骨架通常是由天然抗体的部分结构组成，但也可以通过工程手段进行修改以改善Peptibody的性能。3连接器（Linker）连接器是将多肽片段和抗体框架连接在一起的部分。连接器的设计可以影响Peptibody的构象和稳定性，因此需要仔细选择以确保Peptibody的性能。PART.03Peptibody相对于抗体和多肽的特性Peptibody主要具有以下几个特性：1高度特异性Peptibody能够与特定的目标分子结合，具有高度的特异性，这是由抗体部分赋予的。这种特异性使得Peptibody在诊断和治疗中具有很高的准确性和有效性。2多功能性由于其肽和抗体的特性，Peptibody可以被设计成具备多种功能，包括药物递送、靶向治疗、诊断标记等。3分子体量Peptibody相对于传统的抗体来说通常更小。与完整的抗体相比，Peptibody通常具有更简化的结构。尽管Peptibody中包含了抗体的部分结构，但通常会省略一些大型的结构域或功能区域，从而减小了整体的大小，有利于药物的吸收。4可定制性Peptibody的结构和功能可以通过合成方法进行精确控制，使得研究人员可以根据特定的应用需求定制Peptibody的性能。PART.04Peptibody的应用Peptibody具有广泛的应用领域，包括以下的几个方面：1治疗Peptibody可以被设计成具有靶向性，用于治疗癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病等。2诊断Peptibody可以用作诊断标记物，用于检测特定的生物标志物或疾病标记物。3研究Peptibody可以用作研究工具，用于研究生物分子的结构、功能和相互作用。PART.05首款上市的Peptibody：Romiplostim (Nplate®)Romiplostim（Nplate®）是一种融合蛋白-促血小板生成素（THPO）多肽类似物的peptibody，通过结合并激活人类THPO受体来增加血小板，用于治疗慢性特发性（免疫性）血小板减少性紫癜（ITP）。2008年8月22日获得FDA批准。Romiplostim是一种促血小板生成二聚体Fc-多肽peptibody，通过激活血小板生成素受体来增加血小板生成。Romiplostim有两个相同的单链亚基，每个亚基由269个氨基酸残基组成。每个亚基包含一个IgG1 Fc载体结构域，通过共价键与多肽分子链接，这个多肽分子序列中包含两个与血小板生成素受体c-Mpl相互作用的结合域（epitope），每个结合域由14个氨基酸（IEGPTLRQWLAARA）组成（图4）。值得注意的是，romiplostim的氨基酸序列与内源性血小板生成素的氨基酸序列并不相似。Romiplostim是通过大肠杆菌重组DNA技术生产的。图4. Romiplostim结构示意图，来源：mAbsRomiplostim是一种血小板生成素受体激动剂，通过c-Mpl受体（血小板生成素受体）激活细胞内转录途径以增加血小板的产生。它的作用也与血小板生成素（THPO）类似，血小板生成素是一种内源性糖蛋白激素，可调节骨髓中血小板的产生。Romiplostim作为peptibody相对于多肽IEGPTLRQWLAARA的内在优势，体现在药代动力学特性（血浆半衰期）和药效的显著提升。半衰期的改善至少可归因于两个因素：分子量的增加（约60kD），这使流体动力学体积增加，并且超过肾脏肾小球滤过的阈值。Romiplostim与新生儿Fc受体介导的结合，通过受体介导的回收途径重新进行系统循环，并免受降解，延长半衰期。Peptibody在人体中的平均血浆半衰期为3至8天。虽然这比临床上某些单克隆抗体（mAb）的半衰期短，但与静脉注射多肽相比则得到了显著的提高。Fc融合也比化学修饰更有吸引力，因为所得的多肽可以完全以重组方式制造。此外，两个Fc部分的同二聚化为每个peptibody提供至少两个肽，从而提高了对靶标的亲和力。PART.06最新peptibody管线产品Attralus, Inc.与Ossianix共同开发的候选药AT-04也是一款peptibody，针对的是阿尔茨海默病等神经退行性疾病。图5. AT-04结构，来源：AttralusAT-04是一种peptibody，是Attralus的PAR肽（全淀粉样蛋白去除，pan-amyloid removal）技术与免疫球蛋白G1抗体的片段可结晶区（Fc）部分的融合（图5）。AT-04临床前数据表明，PAR肽可以与所有类型的淀粉样蛋白以及Aβ、tau和α-突触核蛋白原纤维结合，以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病常见的病理聚集体。Aβ淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的细胞外聚集物是阿尔茨海默病患者大脑中常见的病理沉积物。去除Aβ淀粉样斑块是阿尔茨海默病的一个治疗目标，Amgen最近上市的leqembi和礼来即将获批的donanemab都是这个药物作用机制。防止过度磷酸化tau蛋白的积累可能防止阿尔茨海默病的进展，并有可能逆转认知能力下降。此外，α-突触核蛋白被认为在帕金森病、痴呆症和路易体疾病中发挥作用。因此，AT-04与目标蛋白的结合可以诱导吞噬作用，预计会导致这些蛋白从体内清除。Fc在这个过程中的作用是刺激免疫系统去除淀粉样蛋白（图6）。Ossianix开发的VNAR抗体（V型单域抗体，亦称鲨鱼型抗体）可以进一步帮助peptibody药物穿越血脑屏障，实现全淀粉样蛋白去除（PAR, pan-amyloid removal）。VNAR抗体与peptibody的结合，可以潜在提高其大脑渗透性和治疗效果，同时还可能减少剂量和副作用。图6. AT-04结构示意图及相关参数，来源：AttralusPART.07Peptibody未来展望Peptibody药物代表了生物医药领域的一个重要创新方向。未来，随着对个性化治疗需求的不断增加以及技术的不断进步，peptibody药物有望在多个方面展现出令人期待的前景。Peptibody药物的开发将为治疗各种疾病提供更加灵活和精准的方法。通过结合肽和抗体的特性，peptibody药物可以设计成针对特定的生物标志物或细胞表面受体，从而实现对疾病靶点的高度选择性干预。此外，Peptibody药物的独特结构和性质还为药物输送、靶向治疗以及免疫诊断等领域提供了新的应用可能性。通过不断创新和技术进步，peptibody药物有望在未来为患者带来更加安全、有效的治疗选择，并且推动生物医药领域向前发展。总的来说，peptibody药物作为一种新型生物医药产品，具有广阔的应用前景。未来，随着技术的不断成熟和市场的逐步接受，peptibody药物有望成为生物医药领域的重要创新之一，为人类健康带来更多福祉。参考资料：1.Shimamoto, G. et al. Peptibodies: A flexible alternative format to antibodies. mAbs. 2012. 4:5, 586-591, DOI: 10.4161/mabs.210242.Cairns, E. Amgen tries something new in obesity. Evaluate. 05. 12. 2023.3.James, D. Amgen's Novel Weight Loss Drug Shows Potential for Longer Lasting Effect With Less Frequent Dosing Than Wegovy, Zepbound. PharmExec. 06. 02. 2024.4.PAN-AMYLOID REMOVAL & REVERSAL OF THE UNDERLYING PATHOLOGY OF SYSTEMIC AMYLOIDOSIS. Attralus.5.Camacho, R. C. et al. Conjugation of a peptide to an antibody engineered with free cysteines dramatically improves half-life and activity. MAbs. 2020 Jan-Dec; 12(1): 1794687.专栏作者哥哈骎南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；拥有Lean Six Sigma黑带认证；著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！靶向“不可成药”靶点，浅析PROTAC、分子胶靶向蛋白降解与靶向蛋白稳定技术基于生物利用度的考虑，新药开发如何进行辅料筛选？何方神圣？起底全球首款获批进入中国的阿尔茨海默病靶向药

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