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新型生物标志物!
中南湘雅
研究团队发文:揭示
非小细胞肺癌
免疫治疗策略
2023-11-20
·
生物制品圈
免疫疗法
蛋白降解靶向嵌合体
导读:
非小细胞肺癌(NSCLC)
是全球死亡的主要原因。11月17日,
中南大学湘雅医院
孙仑泉、翁良共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“E3 ligase Trim35 inhibits
LSD1
demethylase activity through K63-linked ubiquitination and enhances anti-tumor immunity in NSCLC”的研究论文,研究揭示了Trim35作为一个E3连接酶参与了
LSD
1 K63泛素化的调控,导致了对
LSD1
去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作为一个生物标志物评估
LSD1
的活性,并预测免疫检查点抑制疗法(ICB therapy)的预后。通过使用
LSD1
抑制剂,可以显著改善低表达
Trim35
的非
小细胞肺癌
的低免疫原性状态,暗示了一种有前途的免疫治疗耐药
肺癌
的治疗策略。https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01489-4研究背景 01
非小细胞肺癌(NSCLC)
是全球死亡的主要原因。由于免疫系统在
肿瘤
发生和进展中发挥着关键作用,因此免疫检查点
PD-1
的阻断已经成为革命性的
非小细胞肺癌
治疗方法,并且对患者显示出长期益处。然而,只有大约30%的
非小细胞肺癌
患者可以从
PD-1
的阻断中受益,大多数患者对这种治疗没有反应,原因包括
PD-L1
表达不足、
肿瘤
细胞免疫原性低、T细胞功能失调,或是缺乏T细胞浸润
肿瘤
微环境。因此,迫切需要揭示
PD-1
阻断耐药的机制,以提高抗
PD-1
疗法的疗效。
LSD1
在多种
癌症
中促进
肿瘤
的增殖和进展,包括
肺癌
。已经有几种
LSD1
抑制剂在临床试验中用于
癌症
治疗的评估。尽管这些抑制剂,比如TCP或
ORY-1001
,显示出了一些有希望的效果,但是化合物的不良反应和临床反应的无关紧要导致了试验的失败,这可能是由于缺乏排除活性不高的
LSD1
的患者的标准所致。因此,发现能够准确识别具有高
LSD1
活性的患者的生物标志物可能会克服这些问题,并扩大
LSD1
抑制剂在
癌症
治疗中的应用。蛋白质活性通常受到翻译后修饰(PTM)的调控,其中包括泛素化,该过程由泛素激活酶(E1)、
泛素连接酶(E2)
和泛素连接酶酶(E3)构成的酶级联催化。已经报道了几种
LSD1
去泛素化酶,比如
USP7
、
USP28
和
OTUD7B
,据称它们可以调节
LSD1
的稳定性。然而,目前尚不清楚是否存在其他类型的泛素化修饰可以调节
LSD1
的活性或功能,而非蛋白质稳定性。因此,发现一个针对
LSD1
的新型E3连接酶可能会导致
LSD1
活性生物标志物的发现。三部件结构域(Trim)家族蛋白大多具有
E3泛素连接酶
活性,执行着各种细胞功能,如细胞内信号传导、先天免疫、转录、自噬和致癌过程。然而,大多数Trim蛋白的功能尚不清楚。研究发现 02 在研究中,研究人员确定了一个E3连接酶,Trim35,作为
LSD1
高活性的有效生物标志物,用于预测
LSD1
靶向治疗以及免疫治疗的预后。在机制上,Trim35通过介导
LSD1
赖氨酸位点422的K63泛素化来抑制
LSD1
的去甲基化酶活性。抑制
LSD1
活性有利于
ERGIC1
转录,随之而来的是自噬抑制和
IFNGR1
稳定,从而激活IFN-γ信号传导,导致MHC I类表达增加和对
非小细胞肺癌
细胞的免疫监视增强。此外,联合使用
LSD1
抑制剂和抗
PD-1
疗法可以显著清除具有低Trim35的免疫原性较差的
肺癌
。这些发现强烈表明Trim35是预测
非小细胞肺癌
免疫治疗结果的有希望的生物标志物。Trim35通过上调
肿瘤
免疫原性和T细胞浸润来抑制
非小细胞肺癌
的进展 03 为了研究
Trim
家族蛋白在
非小细胞肺癌(NSCLC)
中的参与情况,研究人员检查了来自
癌症
基因组图谱(TCGA)数据库的
NSCLC
队列中
Trim
蛋白的变异频率:https://www.cancer.gov/,发现Trim35基因的变异频率最高(19%)。在这些具有基因变异的患者中,大多数病例显示出Trim35的缺失或低表达。相比之下,大多数其他Trim家族基因在
肺癌
中是被放大或过表达的。此外,低Trim35表达与不良预后相关。为了研究Trim35在
NSCLC
中的作用,研究人员最初检查了其亚细胞定位,考虑到先前的报告指出主要为核内表达。在癌组织中,与相配对的邻近正常肺组织相比,核内
Trim35
表达较低。低核内
Trim35
表达与较差的总体生存率相关,但与
肿瘤
分期或转移无关。在核内Trim35表达较低的
肺癌
组织中检测到较少的
CD8
+T细胞浸润。体外实验表明,Trim35功能的增益或丧失显著减少或促进了
肺癌
细胞的生长和克隆形成。这些结果表明,Trim35可能通过直接抑制
肺癌
细胞的生长并调节
肿瘤
免疫微环境,在
NSCLC
中发挥
肿瘤
抑制基因的作用。为了模拟在
NSCLC
中Trim35的临床缺失,并进一步研究Trim35对
肿瘤
进展的影响,研究人员利用CRISPR-Cas9在小鼠肺癌LLC细胞中破坏了Trim35,并将其植入免疫缺陷小鼠(BALB/c裸鼠)和免疫competent小鼠(C57BL/6)。研究人员观察到在Trim35敲除(KO)小鼠和
C5
7BL/6小鼠中促进的
肿瘤
进展。在过表达Trim35的A549细胞注射的裸鼠中,
肿瘤
生长和
Ki67
表达显著减少。与裸鼠相比,Trim35 KO显著增加了C57BL/6小鼠的
肿瘤
大小,这表明Trim35不仅在
肿瘤
增殖中发挥作用,而且在抗
肿瘤
免疫中也起着作用。为了验证发现,研究人员通过流式细胞术分析检查
肿瘤
微环境,并发现在Trim35-KO肿瘤中,
肿瘤
细胞上MHC-I类(小鼠中的H-2Kb)的表达和
CD8
+T细胞的浸润显著减少。Trim35对体外
肺癌
细胞中MHC-I类分子(人类中的HLA-ABC)表达的影响进一步验证。在体外观察到了Trim35介导的LLC-OVA癌细胞对活化OT-I CD8+T细胞的敏感性。此外,在临床
肺癌
样本中发现了
Trim35
表达与MHC-I水平之间的正相关关系。这些结果揭示了Trim35通过直接抑制生长和免疫调节的方式作为
肿瘤
抑制因子,这与低Trim35表达的
NSCLC
的临床特征密切相关。研究结果 04 综上所述,研究揭示了Trim35作为一个E3连接酶参与了LSD1 K63泛素化的调控,导致了对LSD1去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作为一个生物标志物评估
LSD1
的活性,并预测免疫检查点抑制疗法(ICB therapy)的预后。通过使用
LSD1
抑制剂,可以显著改善低表达
Trim35
的非
小细胞肺癌
的低免疫原性状态,暗示了一种有前途的免疫治疗耐药
肺癌
的治疗策略。参考资料:https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01489-4识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
湖南湘雅制药有限公司
中南大学湘雅医院
适应症
非小细胞肺癌
小细胞肺癌
肺癌
[+1]
靶点
KDM1A
DNASE1L3
TRIM35
[+13]
药物
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