100 项与 湖南湘雅制药有限公司 相关的临床结果
0 项与 湖南湘雅制药有限公司 相关的专利(医药)
GLP-1大火以来,以代谢产品为核心的Biotech在IPO市场上越发活跃。2月23日,派格生物在港交所递交IPO申请,这家正式成立于2008年的公司重点关注代谢紊乱领域,曾准备在科创板上市,计划募资25.38亿元,但在2022年4月IPO终止。在止步科创板后的一年中,代谢疾病领域受到前所未有的重视,同时在激烈的市场竞争与进度比拼中,派格生物的核心产品——一周一次皮下注射的GLP-1受体激动剂,维派那肽注射液PB-119也终于来到了申报上市阶段。去年9月PB-119针对2型糖尿病单药、针对2型糖尿病与二甲双胍联用上市申请获得NMPA受理,预期最早于今年第四季度在国内获批上市。派格生物管线,来源:公司招股书如今转战港交所,派格生物希望为产品接下来的商业化活动募集足够资金。事实上自2008年以来,派格生物已进行过多轮融资,总计融资额超13亿元人民币,股东包括君联资本、凯风创投、联想控股、天士力、元生创投、云锋基金等。根据公司招股书,派格生物最后一轮融资于2023年6月发生,投后估值为40亿元人民币。除了支持核心产品PB-119,派格生物还需要更多资金继续建设代谢产品版图。PB-718是一款新型长效双受体激动剂,可以同时激活GLP-1受体和胰高血糖素(GCG)受体,主要开发用于治疗肥胖症及NASH。PB-1902是一款临床阶段口服型选择性阿片类药物,拟开发用于治疗阿片类药物引起的便秘(OIC)。PB-722是一款GCG受体激动剂,正在开发用于治疗先天性高胰岛素血症。这些管线均处于临床前或临床1期阶段。派格生物希望在逐步扩张、且国产化替代的代谢疾病药物市场中取得份额。根据招股书,2022年全球代谢紊乱和消化系统疾病的确诊病例约为48.51亿例,预计2030年患者人数将超过55.39亿人。2022年代谢紊乱和消化系统疾病的中国市场规模约为2150亿元人民币,至2032年将达到3630亿元人民币,预计复合年增长率为5.8%。来源:公司招股书出身湘雅,代谢领域创业超15载派格生物创始人徐敏来自医学世家,从湘雅医学院毕业后,徐敏任湘雅医学院第二附属医院眼科医生,但很快受启发赴美深造,在哥伦比亚大学攻读生理和生物物理系,其主要研究工作之一是解析蛋白结构,并在博后期间利用哥大的资源读了一年的MBA课程,之后受邀进入汇亚集团任上海代表处首席代表,负责医药行业的风险投资和项目孵化。在从事医疗风投的五年中,徐敏对中国整个制药行业、尤其是生物制药做了考察。对中国药物市场初步了解后,徐敏发现中国医药创新能力的贫瘠。“2002年的时候,创新药的投资环境和政策环境不像现在这么好,基本上没有投资机构可以拿出几个亿来做新药研发。”徐敏回忆道,“一方面中国缺乏新药,另一方面也不支持新药。”这个时候,徐敏想到了聚乙二醇化修饰技术(PEGylation Technology)。大部分蛋白和多肽药物的分子量都比较小,进入人体后很容易被肾脏代谢排出。如果通过耦合共价的方式将药物分子偶联到聚乙二醇分子上,由于聚乙二醇的亲水性很强,携带药物的聚乙二醇分子进入血液中后会吸收大量水分子,使得分子体积变大,产生空间位阻效应。这样一来,原本的小分子就不容易被肾脏代谢,使得药物在体内的作用时间得到延长。“我当时就在想,通过聚乙二醇化修饰这个技术,是不是可以降低新药开发的风险。”带着这样的想法,徐敏早在2002年就创立了派格生物的前身。一开始,公司采取了向药厂提供技术服务的模式。徐敏希望由此能产生现金流,甚至是盈利,以此来支持自己的新药研发,但一切并不如所想的顺利。2007年后,随着国内生物医药创投环境改善,派格生物逐渐走向融资支持研发的Biotech创业道路。长效化是聚乙二醇化修饰药物对药效的主要改良方向之一。可以说,派格生物很早就意识到了延长药物半衰期、降低给药频次的重要性。经聚乙二醇改性的 PB-119 完全保留了 GLP-1 受体激动剂的作用,包括改善胰腺 β 细胞功能,葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌,降低低血糖风险;诱导胰腺 β 细胞新生和增殖,抑制细胞凋亡,从而增加胰腺 β 细胞数量。PB-119血糖降幅临床数据目前,PB-119在国内已进行针对2型糖尿病的上市申报,并在美国完成针对2型糖尿病的临床2期研究。中美两地临床数据均显示PB-119具有显著的降糖作用,且兼具减重及改善整体脂代谢谱的效果,并展示了良好的耐受性,以及在较低剂量水平下的有效性使得无需进行滴定,从而增加了用药的便利性,提高了患者依从性。慢病Biotech商业化何解?派格生物并不是首家推出聚乙二醇化代谢疾病药物的公司。全球第一款聚乙二醇化的长效降糖药物,是翰森制药自主研发生产的聚乙二醇洛塞那肽(商品名:孚来美),于2019年获批上市,也是国内上市的第三款长效GLP-1RA。该产品同样采用聚乙二醇修饰,增加了产品的半衰期,同样为每周注射一次。孚来美于2020年首次录入国家医保目录,并已逐渐成为翰森制药的重要营收产品。根据中信证券预测,孚来美到2025年将能为翰森制药带来20-25亿元人民币的收入。从孚来美的成功可以看到,PB-119的市场需求真实存在,但慢病产品更难在于其市场推广,尤其是对于捉襟见肘的Biotech来说。“作为慢性病,糖尿病药物推广不止针对院内专家,而是要覆盖不同类型与地区的患者人群,因此构建糖尿病药物的销售和推广团队需要大量人力和财力投入。”一位具有多年慢病药物推广经验的从业人士向动脉网表示。招股书显示,派格生物2022年其他净收入为2355万元,研发开支为2.8亿元,净亏损为3.06亿元;2023年前9个月其他净收入为1107万元,研发开支为1.93亿元,净亏损为2.25亿元。显然,派格生物需要有力的推广合作方。2017年7月,派格生物完成E轮融资,天士力领投2000万美元,获取了派格生物长效GLP-1类似物和GLP-1 Glucogan 双受体激动剂的市场优先权。当时业界分析,天士力投资派格医药先进药物,除了希望在领先技术领域实现战略卡位,还要致力于加速搭建糖尿病慢病闭环的管理平台,从而实现从单一药品投资向平台化用药解决方案的转型。对于派格生物来说,则是希望通过天士力深耕多年的成熟经销网络、庞大齐全的销售人才队伍,代理PB-119等产品的商业化推广。在这样的合作模式下,传统药企可以更方便地分享GLP-1红利,而对于聚焦慢病产品的Biotech来说,在真正取得商业化成功之前,公司需要不断寻找资金与合作方。更何况,慢病领域的临床试验费用也十分高昂。例如,诺华的头牌产品Entresto曾与enalapril进行的一项非劣效性试验纳入了超过8400名受试患者,观察了住院和心血管死亡率结果,耗资约3.47亿美元。而这样规模的试验是慢病药物成功的因素之一,其投入也是Biotech难以承受的。在2023年的MNC重大并购中,不少被收购方是慢病领域的明星Biotech。或许在接下来的国内GLP-1以及慢病战场,更多的整合和变化将会发生。参考资料1. 动脉网,https://mp.weixin.qq.com/s/vImiBjtvpI6WW0Dh-O9v5Q*封面图片来源:123rf文|张珏微信|josie_zh_添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
本文为转化医学网原创,转载请注明出处
作者:Rainbow
导读:
将巨噬细胞重编程为M1表型是诱导抗癌免疫的一种新策略。
12月21日,中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“USP7 inhibits the progression of nasopharyngeal carcinoma via promoting SPLUNC1-mediated M1 macrophage polarization through TRIM24”的研究论文,研究表明,
USP7通过去泛素化和稳定TRIM24来重编程巨噬细胞为M1表型,从而增强SPLUNC1的表达,最终抑制了鼻咽癌的生长和转移。研究表明,针对USP7/TRIM24/SPLUNC1级联可能抑制免疫抑制作用,代表了一种有效的鼻咽癌免疫治疗策略。研究发现极大地贡献了对USP7在调控鼻咽癌进展机制和功能的理解。因此,研究结果为鼻咽癌的治疗提供了一种新颖的治疗思路,有望极大改善患者的预后。
https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06368-w
研究背景
01
鼻咽癌(NPC)是发生在鼻咽部的常见恶性肿瘤,占所有头颈肿瘤的约78%。
目前,NPC的主要治疗方法是手术切除后联合放疗和化疗,然而,对于出现转移的NPC患者预后并不理想。因此,迫切需要阐明NPC细胞转移的机制并找到新的干预措施。
巨噬细胞,在癌症中也被称为肿瘤相关巨噬细胞,通常表现为M2表型,并促进肿瘤的发展。而M1表型巨噬细胞则产生促炎症Th1免疫反应并具有杀伤肿瘤的活性。肿瘤相关巨噬细胞存在于NPC的肿瘤微环境中,并已报道与NPC患者的预后有关。然而,在NPC进展过程中,巨噬细胞极化的调节机制尚未得到阐明。
短腭、肺和鼻上皮克隆1(SPLUNC1)是在鼻咽部表达的PLUNC家族成员,具有宿主防御性质。已经证明SPLUNC1能够保护免受革兰氏阴性细菌引起的呼吸道炎症。到目前为止,SPLUNC1是否能通过调节巨噬细胞极化来延缓NPC进展仍不清楚。
泛素特异性加工酶7(USP7)是一个关键的去泛素化酶。已经有文献证实,USP7通过调节特定蛋白质的稳定性和功能,在肿瘤发展中发挥着重要作用。通过生物信息学分析,研究人员发现USP7具有去泛素化和稳定TRIM24的潜力。然而,USP7是否可以通过去泛素化和稳定TRIM24来影响NPC的进展,并随后调节SPLUNC1介导的M1型巨噬细胞极化,仍然不清楚。
SPLUNC1诱导的M1型巨噬细胞极化
抑制了鼻咽癌细胞的生长和迁移
02
为了确定SPLUNC1介导的M1型巨噬细胞极化是否发挥了抗肿瘤作用,将鼻咽癌细胞(NPC/HK-1和CNE3)与THP-1源Mφs的培养基混合。与对照组相比,使用该培养基处理抑制了NPC细胞的生长,而在THP-1源Mφs中敲除SPLUNC1则破坏了这一结果。培养基的添加抑制了NPC细胞的迁移,而SPLUNC1沉默则对此产生了相反的效应。相反,使用SPLUNC1过表达的THP-1源Mφs的培养基进一步加强了THP-1源Mφs培养基对NPC细胞增殖和迁移的抑制作用。
这些发现表明,在体外SPLUNC1诱导的M1型巨噬细胞极化抑制了NPC细胞的生长和转移。
研究结果
03
综上所述,研究表明,
USP7通过去泛素化和稳定TRIM24来重编程巨噬细胞为M1表型,从而增强SPLUNC1的表达,最终抑制了鼻咽癌的生长和转移。研究表明,针对USP7/TRIM24/SPLUNC1级联可能抑制免疫抑制作用,代表了一种有效的鼻咽癌免疫治疗策略。研究发现极大地贡献了对USP7在调控鼻咽癌进展机制和功能的理解。因此,研究结果为鼻咽癌的治疗提供了一种新颖的治疗思路,有望极大改善患者的预后。
参考资料:
https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06368-w
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
热门·直播/活动
🕓 北京|12月19日-20日
▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布)
点击对应文字 查看详情
导读:非小细胞肺癌(NSCLC)是全球死亡的主要原因。11月17日,中南大学湘雅医院孙仑泉、翁良共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“E3 ligase Trim35 inhibits LSD1 demethylase activity through K63-linked ubiquitination and enhances anti-tumor immunity in NSCLC”的研究论文,研究揭示了Trim35作为一个E3连接酶参与了LSD1 K63泛素化的调控,导致了对LSD1去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作为一个生物标志物评估LSD1的活性,并预测免疫检查点抑制疗法(ICB therapy)的预后。通过使用LSD1抑制剂,可以显著改善低表达Trim35的非小细胞肺癌的低免疫原性状态,暗示了一种有前途的免疫治疗耐药肺癌的治疗策略。https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01489-4研究背景 01 非小细胞肺癌(NSCLC)是全球死亡的主要原因。由于免疫系统在肿瘤发生和进展中发挥着关键作用,因此免疫检查点PD-1的阻断已经成为革命性的非小细胞肺癌治疗方法,并且对患者显示出长期益处。然而,只有大约30%的非小细胞肺癌患者可以从PD-1的阻断中受益,大多数患者对这种治疗没有反应,原因包括PD-L1表达不足、肿瘤细胞免疫原性低、T细胞功能失调,或是缺乏T细胞浸润肿瘤微环境。因此,迫切需要揭示PD-1阻断耐药的机制,以提高抗PD-1疗法的疗效。LSD1在多种癌症中促进肿瘤的增殖和进展,包括肺癌。已经有几种LSD1抑制剂在临床试验中用于癌症治疗的评估。尽管这些抑制剂,比如TCP或ORY-1001,显示出了一些有希望的效果,但是化合物的不良反应和临床反应的无关紧要导致了试验的失败,这可能是由于缺乏排除活性不高的LSD1的患者的标准所致。因此,发现能够准确识别具有高LSD1活性的患者的生物标志物可能会克服这些问题,并扩大LSD1抑制剂在癌症治疗中的应用。蛋白质活性通常受到翻译后修饰(PTM)的调控,其中包括泛素化,该过程由泛素激活酶(E1)、泛素连接酶(E2)和泛素连接酶酶(E3)构成的酶级联催化。已经报道了几种LSD1去泛素化酶,比如USP7、USP28和OTUD7B,据称它们可以调节LSD1的稳定性。然而,目前尚不清楚是否存在其他类型的泛素化修饰可以调节LSD1的活性或功能,而非蛋白质稳定性。因此,发现一个针对LSD1的新型E3连接酶可能会导致LSD1活性生物标志物的发现。三部件结构域(Trim)家族蛋白大多具有E3泛素连接酶活性,执行着各种细胞功能,如细胞内信号传导、先天免疫、转录、自噬和致癌过程。然而,大多数Trim蛋白的功能尚不清楚。研究发现 02 在研究中,研究人员确定了一个E3连接酶,Trim35,作为LSD1高活性的有效生物标志物,用于预测LSD1靶向治疗以及免疫治疗的预后。在机制上,Trim35通过介导LSD1赖氨酸位点422的K63泛素化来抑制LSD1的去甲基化酶活性。抑制LSD1活性有利于ERGIC1转录,随之而来的是自噬抑制和IFNGR1稳定,从而激活IFN-γ信号传导,导致MHC I类表达增加和对非小细胞肺癌细胞的免疫监视增强。此外,联合使用LSD1抑制剂和抗PD-1疗法可以显著清除具有低Trim35的免疫原性较差的肺癌。这些发现强烈表明Trim35是预测非小细胞肺癌免疫治疗结果的有希望的生物标志物。Trim35通过上调肿瘤免疫原性和T细胞浸润来抑制非小细胞肺癌的进展 03 为了研究Trim家族蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)中的参与情况,研究人员检查了来自癌症基因组图谱(TCGA)数据库的NSCLC队列中Trim蛋白的变异频率:https://www.cancer.gov/,发现Trim35基因的变异频率最高(19%)。在这些具有基因变异的患者中,大多数病例显示出Trim35的缺失或低表达。相比之下,大多数其他Trim家族基因在肺癌中是被放大或过表达的。此外,低Trim35表达与不良预后相关。为了研究Trim35在NSCLC中的作用,研究人员最初检查了其亚细胞定位,考虑到先前的报告指出主要为核内表达。在癌组织中,与相配对的邻近正常肺组织相比,核内Trim35表达较低。低核内Trim35表达与较差的总体生存率相关,但与肿瘤分期或转移无关。在核内Trim35表达较低的肺癌组织中检测到较少的CD8+T细胞浸润。体外实验表明,Trim35功能的增益或丧失显著减少或促进了肺癌细胞的生长和克隆形成。这些结果表明,Trim35可能通过直接抑制肺癌细胞的生长并调节肿瘤免疫微环境,在NSCLC中发挥肿瘤抑制基因的作用。为了模拟在NSCLC中Trim35的临床缺失,并进一步研究Trim35对肿瘤进展的影响,研究人员利用CRISPR-Cas9在小鼠肺癌LLC细胞中破坏了Trim35,并将其植入免疫缺陷小鼠(BALB/c裸鼠)和免疫competent小鼠(C57BL/6)。研究人员观察到在Trim35敲除(KO)小鼠和C57BL/6小鼠中促进的肿瘤进展。在过表达Trim35的A549细胞注射的裸鼠中,肿瘤生长和Ki67表达显著减少。与裸鼠相比,Trim35 KO显著增加了C57BL/6小鼠的肿瘤大小,这表明Trim35不仅在肿瘤增殖中发挥作用,而且在抗肿瘤免疫中也起着作用。为了验证发现,研究人员通过流式细胞术分析检查肿瘤微环境,并发现在Trim35-KO肿瘤中,肿瘤细胞上MHC-I类(小鼠中的H-2Kb)的表达和CD8+T细胞的浸润显著减少。Trim35对体外肺癌细胞中MHC-I类分子(人类中的HLA-ABC)表达的影响进一步验证。在体外观察到了Trim35介导的LLC-OVA癌细胞对活化OT-I CD8+T细胞的敏感性。此外,在临床肺癌样本中发现了Trim35表达与MHC-I水平之间的正相关关系。这些结果揭示了Trim35通过直接抑制生长和免疫调节的方式作为肿瘤抑制因子,这与低Trim35表达的NSCLC的临床特征密切相关。研究结果 04 综上所述,研究揭示了Trim35作为一个E3连接酶参与了LSD1 K63泛素化的调控,导致了对LSD1去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作为一个生物标志物评估LSD1的活性,并预测免疫检查点抑制疗法(ICB therapy)的预后。通过使用LSD1抑制剂,可以显著改善低表达Trim35的非小细胞肺癌的低免疫原性状态,暗示了一种有前途的免疫治疗耐药肺癌的治疗策略。参考资料:https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01489-4识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
100 项与 湖南湘雅制药有限公司 相关的药物交易
100 项与 湖南湘雅制药有限公司 相关的转化医学