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EMBO J |
浙江大学
许大千/吕志民团队发现
E3泛素连接酶
VHL
具有抑制细胞自噬的新功能
2024-03-05
·
生物探索
临床结果
引言Von Hippel-Lindau(VHL)蛋白在明确细胞肾细胞癌(ccRCC)中经常发生突变,是氧化应激中涉及的
缺氧诱导因子(HIF)
的主要调节因子。然而,
VHL
是否具有
HIF
-独立的抑制
肿瘤
活性仍然不太清楚。2024年2月15日,
浙江大学
许大千、吕志民及
哈尔滨医科大学
雷博共同通讯在EMBO Journal 在线发表题为“VHL suppresses autophagy and tumor growth through PHD1-dependent Beclin1 hydroxylation”的研究论文,该研究证明VHL抑制营养应激诱导的自噬,其在散发性ccRCC标本中的缺失与自噬水平显著升高,并与患者预后较差相关。在机制上,
VHL
直接结合自噬调节因子
Beclin1
,其在Pro54上的PHD1介导的羟基化之后。这种结合抑制
Beclin1
-
VPS34
复合物与ATG14L的结合,从而抑制了
营养缺乏
时的自噬起始。非羟基化的Beclin1 P54A的表达使
VHL
介导的自噬抑制失效,并显著减少了
VHL
的
肿瘤
抑制效应。此外,Beclin1 P54-OH水平与野生型
VHL
表达的人ccRCC标本中的自噬水平呈负相关,并与患者预后不良相关。此外,将
VHL
缺失的小鼠
肿瘤
与自噬抑制剂和HIF2α抑制剂联合治疗能够抑制
肿瘤
生长。这些发现揭示了
VHL
抑制
肿瘤
生长的一个意想不到的机制,并暗示了通过联合抑制自噬和HIF2α治疗
ccRCC
的潜在方法。Von Hippel-Lindau(VHL)
肿瘤
抑制基因的体细胞突变在
散发性肾细胞癌(RCC)
中普遍存在,其中明确
细胞肾细胞癌(ccRCC)
是最常见的亚型。VHL蛋白(VHL)作为一个
伏林支架蛋白(CUL2)
-环泛素连接酶复合物的底物识别模块,结合到缺氧诱导因子(HIF)1/2α上。这种结合依赖于
HIF1/2α
中两个保守脯氨酸残基的水化,由脯氨酸羟化酶酶(
PHD1
,又称
EGLN2
)、
PHD2
(
EGLN1
)和
PHD3
(
EGLN3
)催化,这些酶需要氧气作为辅基质。因此,PHD介导的
HIF1/2α
水化导致
VHL
介导的
HIF1/2α
泛素化和在正常氧化条件下降解,但在低氧条件下,PHD的活性被低氧水平抑制,导致增强的
HIF1/2α
表达诱导下游基因表达。
VHL
患者肾脏中出现的
VHL
缺陷病变显示出
HIF
和
HIF
靶基因的增加,小鼠
VHL
–/– ccRCC异种移植实验显示HIF2α促进
肿瘤
的作用,而HIF1α限制
肿瘤
的作用。然而,一些
VHL
–/–
ccRCC
细胞系不受HIF2α活性操纵的影响,一些
VHL
突变的
ccRCC
对HIF2α抑制剂治疗具有抵抗性,这表明
VHL
缺陷通过尚未确定的和与HIF2α无关的机制促进
肿瘤
发展。模式图(Credit: EMBO Journal)自噬在癌细胞中经常失调,并在
肿瘤
发生中起着关键作用。癌细胞可以具有高水平的基础自噬,通过利用自噬分解产物,如氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂肪酸,进行生物合成和能量生成,来增加自噬,从而生存于微环境应激,并增加生长和侵袭性。在自噬启动期间,自噬体核形成需要一个复合物,在这个复合物中,哺乳动物Beclin1(酵母中的APG6)招募III型磷脂酰肌醇3激酶
VPS34
来生成磷脂酰肌醇3磷酸(PI(3)P),以便结合具有PI(3)P结合结构域的蛋白质,从而调节细胞内的内部运输和自噬体形成。与
VPS34
形成复合物的
ATG14L
与
Beclin1
相互作用,并将
VPS34
以及其膜锚
VPS15
靶向到前自噬体结构,并促进自噬体-内吞体融合。除了通过含有
ATG14L
的
Beclin1
/
VPS34
调节自噬外,
Beclin1
/
VPS34
还形成与UV辐射抵抗相关基因(UVRAG)的不同复合物,以调节内吞运输。AMP激活的
蛋白激酶(AMPK)
、
雷帕霉素
抑制的机械靶向
拉帕霉素样激酶-1(ULK1)
、
磷酸甘油酸激酶-1(PGK1)
和
Bcl-2
依赖的调节
Beclin1
/
VPS34
/
ATG14
复合物在自噬活动中发挥重要作用。然而,
肿瘤
抑制因子是否以
肿瘤
类型特异的方式直接和差异地调节
Beclin1
/
VPS34
/
ATG14L
复合物活性和自噬仍然未知。该研究证明
VHL
通过直接与由PHD1水化的
Beclin1
结合并抑制
ATG14
与
Beclin1
/
VPS34
的结合来抑制ccRCC细胞中营养应激诱导的自噬。Beclin1 P54A敲入表达使
VHL
介导的自噬抑制失效,并促进
肿瘤
生长。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s44318-024-00051-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
浙江大学
哈尔滨医科大学
适应症
癌症
缺乏疾病
希佩尔·林道综合征
[+2]
靶点
E3泛素连接酶
VHL
HIF
[+13]
药物
VPS34 inhibitors(Deciphera Pharmaceuticals/Sprint Biosciences)
西罗莫司
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