Vps34

【导读】 耐药和复发仍是卵巢癌（OC）临床治疗的瓶颈，严重影响患者的预后。因此，研究卵巢癌的耐药机制，寻找新的耐药靶点，开发新的有效治疗策略，是卵巢癌走向精准治疗的迫切挑战。在这项研究中，团队发现lncRNA LOC730101在减弱OC耐药性中起着至关重要的作用。 2024年12月18日，中南大学基础医学院肿瘤研究所彭淑平教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1”的研究论文。研究结果表明，LOC730101在调控自噬复合物的形成中发挥了重要作用，抑制自噬可显著增强OC的药物敏感性。 LOC730101可作为预后标志物，用于预测OC对铂类和PARP抑制剂的敏感性。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-024-07278-1 长非编码RNA与卵巢癌 01 长非编码RNA（lncRNA）是指长度超过200nt的转录本家族，它们不编码蛋白质或编码潜力低。LncRNAs可通过调控基因转录、剪接和其他表观遗传过程，影响新陈代谢、细胞凋亡、自噬和免疫微环境，从而调节靶细胞对药物的反应。LncRNA H19、UCA1、MALAT1等可通过参与药物外流功能影响药物敏感。NEAT1、OR3A4、HOTTIP等可通过调控细胞周期来调节药物敏感性。然而，lncRNA在调控OC化疗耐药性中的功能和内在机制尚不清楚。因此，确定在化疗敏感性中具有调控作用的lncRNAs并研究其潜在机制，可能会为OC治疗提供新的治疗靶点。 在这项研究中，团队发现lncRNA LOC730101在减弱OC的化疗耐药性中起着至关重要的作用。LOC730101在铂类化疗耐药卵巢癌中明显下调，而LOC730101的过表达会大大增加铂类化疗和PARP抑制剂诱导的细胞凋亡。研究结果表明， LOC730101在调节自噬和DNA损伤修复中发挥着重要作用， 抑制自噬可显著提高卵巢癌的药物敏感性。 LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性 02 Vector组和OE-LOC730101组皮下肿瘤分别经顺铂或尼拉帕利治疗后，p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和γ-H2AX的表达均有所增加，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和H2AX的表达增加较少；然而，顺铂或尼拉帕利治疗的OVCAR3 Vector组和OVCAR3 OE-LOC730101组皮下肿瘤中p62的表达分别下降，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p62的表达下降较少。 LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性 临床样本验证LOC730101通过抑制自噬，促进卵巢癌药物敏感性 03 与铂金耐药OC组织相比，p62在铂金敏感OC组织中高表达。此外，p62的高表达与卵巢癌患者的无进展生存期呈正相关，表明p62高表达的卵巢癌患者预后较好， 进一步表明LOC730101通过抑制自噬促进卵巢癌药物敏感性。 LOC730101通过抑制自噬和调节组蛋白H2A泛素化，来抑制DNA损伤修复。 总结 04 1. LOC730101的作用与机制： 研究发现LOC730101能够与卵巢癌细胞中的自噬关键蛋白BECN1特异性结合，通过降低BECN1的磷酸化，抑制BECN1-Bcl2复合物解离，减少自噬体BECN1-VPS34的形成。 2. 自噬与DNA损伤修复： LOC730101的高表达导致自噬底物p62积累增加，阻止RNF168释放到细胞核，抑制组蛋白H2A泛素化，影响DNA损伤因子BRCA1、RAD51和RAP80的核内招募，从而抑制DNA损伤修复。 3. LncRNA的作用机制： LncRNA在癌症中通过多种机制发挥作用，包括染色质重塑、相互作用、ceRNA和天然反义转录本等，参与基因的表观遗传状态控制、转录调控、可变剪接过程以及转录后调控。 4. LOC730101的分布与作用： LOC730101分布在核质中，通过RNA pull-down实验和质谱鉴定，发现BECN1是LOC730101的下游靶标，LOC730101通过翻译后修饰（PTM）的方式调控BECN1。 5. BECN1的PTM与自噬： BECN1的PTM对自噬的控制和调节至关重要，LOC730101通过抑制BECN1的磷酸化来调节自噬。 6. 卵巢癌耐药性与自噬： 卵巢癌耐药性的产生与自噬的激活有关，自噬在顺铂治疗卵巢癌的过程中发挥保护作用。 7. 自噬抑制剂的临床应用： 氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）作为自噬抑制剂，可能与化疗联用或与靶向药物联用，成为治疗耐药卵巢癌患者的有效策略。 8. LOC730101作为预后标志物： LOC730101在卵巢癌的铂敏感组织中高表达，与预后正相关，可作为一种预后标志物来预测卵巢癌对铂类和PARP抑制剂的敏感性。 参考资料： 1.Lheureux S, Braunstein M, Oza AM. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019;69:280–304. 2.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality Worldwide for 36 cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日 ▶ 《我的2024》 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

为了应对生理条件的变化，细胞需要各种类型的细胞凋亡程序。近日，Developmental Cell 期刊以「Voices」专栏发表了题为 The story behind the emergence of different forms of cell death 的文章，并特别邀请了该研究领域的科学家讲述他们参与识别和解析细胞凋亡通路背后的故事，并讨论此类研究的未来方向。中国科学院外籍院士、美国国家科学院院士、中国科学院有机化学所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛受邀采访。近 40 年来，袁钧瑛院士始终致力于细胞凋亡机制的研究，不仅世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，同时也是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者！ 2024 年 1 月 4 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Structural & Molecular Biology （IF = 12.5）上发表题为 Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging 的文章。该文章研究了衰老如何导致自噬下降，以及蛋白质  S-棕榈酰化在此过程中的作用。该研究展示了蛋白 S-棕榈酰化在自噬中的作用。Beclin 1 是自噬的关键调节蛋白，其与 VPS34、ATG14L 和 VPS15 结合形成 PI3KC3-C1 复合物，促进自噬体的形成。该研究发现棕榈酰酰基转移酶 DHHC5 通过介导 beclin 1 的棕榈酰化来调节自噬，这反过来又通过促进 beclin 1 与适配器蛋白 ATG14L 和 VPS15 之间的疏水相互作用，来促进含有 ATG14L 的 III 类磷脂酰肌醇-3 激酶复合物 I 的形成及其脂激酶活性。进一步的研究表明，DHHC5 在衰老的人脑和非人灵长类动物脑中表达显著降低，这可能是导致自噬下降的原因之一。总的来说，这些研究结果揭示了衰老诱导自噬下降的一种潜在机制，并为开发治疗衰老相关疾病的药物提供了新的靶点。 图 1  相关研究（图源：Nature Structural & Molecular Biology） 2024 年 1 月 30 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所何凯雯团队合作在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（IF = 9.58）上发表题为 RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT 的文章。该文章研究了 Rett 综合征（RTT）中 Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用及其与神经功能障碍之间的关系。研究发现抑制受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）激酶可改善 Mecp2 基因敲除小鼠发病后运动功能障碍的进展，并延长其生存期。研究发现，RIPK1 的激活促进了小胶质细胞中的氧化应激、细胞因子产生以及谷氨酸释放介导的兴奋性毒性相关基因的表达。此外，Mecp2 缺失的小胶质细胞释放高水平的谷氨酸，损害谷氨酸介导的兴奋性神经传递，并促进 GluA1 和 GluA2/3 蛋白的增加。总的来说，该研究揭示了  Mecp2 缺失在小胶质细胞中的作用机制，为 RTT 的治疗提供了新的思路。同时，该研究也强调了 RIPK1 抑制剂可能对其他神经炎症性疾病，如自闭症、精神分裂症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病也具有治疗潜力。 图 2  相关研究（图源：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America） 2024 年 3 月 7 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Molecular Cell（IF = 14.5）上发表题为 PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis 的文章。该文章研究了程序性坏死，一种由 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 下游信号通路介导的细胞死亡形式，以及 PARP5A 和 RNF146 蛋白如何通过相分离机制抑制程序性坏死。研究发现，在程序性坏死激活和 TAX1BP1 蛋白的招募下，PARP5A 和 RNF146 蛋白会发生相分离，形成类似液滴的凝聚体，对激活的 RIPK1 进行多聚 ADP 核糖化（PAR）和 PAR 化依赖性泛素化（PARdU）。此外，文章还发现，PARP5A/RNF146 复合物与 TAX1BP1 蛋白相互作用，并被招募到激活的 RIPK1 上，发挥抑制程序性坏死的作用。总的来说，这项研究揭示了相分离机制在细胞死亡调控中的重要作用，并为开发新型抗坏死药物提供了新的思路。 图 3  相关研究（图源：Molecular Cell） 2024 年 3 月 27 日，袁钧瑛团队与中国科学院上海有机化学研究所许代超团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1 的文章。ZMPSTE24 是一种锌金属蛋白酶，负责将前体层蛋白 A 切割成成熟的层蛋白 A，而层蛋白 A 是核纤层的重要组成部分。该篇文章研究了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常，并揭示了其导致细胞坏死和炎症的机制。研究发现，当  ZMPSTE24 缺陷时，前体层蛋白 A 会积累，导致早衰症等疾病。研究发现，积累的前体层蛋白 A 会招募 RIPK1 到细胞核，并在肿瘤坏死因子刺激下促进其激活。激活的 RIPK1 进一步促进 RIPK3 介导的 MLKL 激活，导致核膜破坏和细胞坏死。除此之外，研究人员还发现，RIPK1 和细胞坏死在 Zmpste24-/- 小鼠的多个组织中都被激活，而遗传抑制 RIPK1 或敲除 Ripk3 或 Mlkl 可以显著改善 Zmpste24-/- 小鼠的疾病表型并延长其寿命。总的来说，该研究揭示了  ZMPSTE24 缺陷导致的前体层蛋白 A 处理异常会导致细胞坏死和炎症的机制，并强调了 RIPK1 可能是治疗与前体层蛋白 A 相关的早衰症的一个潜在靶点。 图 4  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 2024 年 5 月 25 日，袁钧瑛团队和美国赛诺菲公司 Dimitry Ofengeim  合作在 Nature Reviews Molecular Cell Biology（IF = 81.3）上发表题为 A guide to cell death pathways 的文章。细胞死亡是机体发育和成人体内平衡的重要组成部分。消除发育过程中多余的细胞对于保证正常的形态发生和器官发生是非常重要的。在成人生活中，消除自身反应性免疫细胞、癌细胞和受损细胞对体内平衡至关重要。细胞凋亡、坏死和焦亡是三种程序性细胞死亡方式。半胱氨酸蛋白酶 caspase 家族是程序性细胞死亡的关键调控因子。该研究介绍了内源性凋亡和外源性凋亡的机制，重点讲解了 BCL-2 家族蛋白、caspase 家族蛋白以及死亡受体在凋亡中的作用。其中，在细胞凋亡过程中，caspase 激活的级联介导信号转导和细胞破坏，而当激活的 caspase 切割 Gasdermins 时发生焦亡，Gasdermins 随后可以在质膜上形成孔。此外，该研究也解释了 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 蛋白在坏死性凋亡中的作用，以及 TNF、FasL 和 TLR3 等配体如何激活坏死性凋亡。总的来说，该研究概述了主要的细胞死亡机制，重点介绍了它们复杂的调控和执行的最新见解，以及它们与人类疾病的相关性。 图 5  相关研究（图源：Nature Reviews Molecular Cell Biology） 2024 年 11 月 7 日，袁钧瑛团队和中国科学院上海有机化学研究所单冰、朱正江团队合作在 Nature Cell Biology（IF = 17.3）上发表题为 Spermidine mediates acetylhypusination of RIPK1 to suppress diabetes onset and progression 的文章。亚精胺一直以来被认为具有抗炎、抗衰老的保健作用，可以预防各种与衰老相关的疾病，但对其中的分子机制却尚不明晰。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）是炎症和细胞死亡的关键调节因子，该研究发现 mNAT1 和 hNAT2 在受体相互作用 RIPK1 上可调节一种涉及乙酰化亚精胺的翻译后修饰，并将其命名为乙酰羟丁胺化（acetylhypusination）。该研究报道了亚精胺介导 RIPK1 acetylhypusination 修饰的分子机制，揭示了 NAT1 敲除可促进 RIPK1 激活及血管内皮细胞死亡而导致糖尿病的发生，进而认为运用亚精胺和 RIPK1 抑制剂能够抑制糖尿病的发生及其并发症的发展。研究结果表明，体内补充亚精胺可降低 RIPK1 介导的细胞死亡以及 NAT1 缺乏引起的糖尿病表型。此外，抑制 RIPK1 也可阻断 NAT1 缺陷小鼠血管病理介导的胰岛素抵抗和糖尿病肾病。该研究发现 RIPK1 介导的血管内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生和发展起到了重要的作用，可以直接诱导 2 型糖尿病的发病，促进糖尿病血管并发症的发展以及难以治疗的肾损伤，这表明 RIPK1 是治疗代谢紊乱、糖尿病及终末期血管损伤并发症的重要靶点。总的来说，该研究强调了血管病理在糖尿病的发生和发展中起作用，并确定了 RIPK1 激酶的抑制是治疗 2 型糖尿病的潜在方法，为深入研究糖尿病的机理与开发新的治疗手段提供了重要的新思路。 图 6  相关研究（图源：Nature Cell Biology） 袁钧瑛院士四十年如一日将一生奉献给科学创新，为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了全球众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究。目前，她带领团队发起了对科研「无人区」的挑战  - 开发通过调控细胞死亡，从而治疗某些神经退行性疾病的药物。最后，希望袁钧瑛院士及其团队能够取得丰硕的科研成果！ 专家介绍（上下滑动查阅） 袁钧瑛 博士，研究员，博士生导师。袁钧瑛院士于 1977 年以上海市应届生高考第一名的优异成绩考入上海复旦大学生物化学专业。1982 毕业，获学士学位。同年考入上海第一医科大学（现复旦大学医学院）研究生院，并以优异成绩考入 CUSBMBEA 项目赴美国哈佛大学医学院攻读博士学位。1989 年获哈佛大学博士学位，同年进入麻省理工学院进行博士后研究。1990 受聘于哈佛大学医学院，任助理教授。1996 年任哈佛大学医学院副教授。2000 年至今任哈佛大学医学院终生正教授。袁钧瑛教授的主要研究目标是揭示哺乳动物细胞中调控细胞死亡的分子机制。袁钧瑛教授为开创两个主要的细胞死亡研究领域，包括细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），做出了里程碑式的贡献。她的工作阐明了一系列在这两种细胞死亡方式中的关键驱动分子, 分子机制以及与人类疾病的关系。袁钧瑛教授曾兼任  Bristol-Meyers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Aventis, Merck, Millennium, Amgen 等众多国际大型药物公司的顾问以及 Journal of Cell Biology、 Current Biology 等多个国际著名期刊的编委。袁钧瑛教授在细胞凋亡领域取得了卓越成就，并先后当选为美国艺术和科学院院士（2007 年）、美国科学促进会会士（2010 年）、美国科学院院士（2017 年）、中国科学院外籍院士（2023 年）。 Reference Conradt B, Miao EA, Yuan J, et al The story behind the emergence of different forms of cell death. Dev Cell. 2024 Oct 7;59(19):2519-2522. Guo R, Liu J, Min X, et al. Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging. Nat Struct Mol Biol. 2024 Feb;31(2):232-245. Cao Z, Min X, Xie X, et al. RIPK1 activation in Mecp2-deficient microglia promotes inflammation and glutamate release in RTT. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 6;121(6):e2320383121. Hou S, Zhang J, Jiang X, et al. PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis. Mol Cell. 2024 Mar 7;84(5):938-954.e8. Yang Y, Zhang J, Lv M, et al. Defective prelamin A processing promotes unconventional necroptosis driven by nuclear RIPK1. Nat Cell Biol. 2024 Apr;26(4):567-580. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 May;25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6. Epub 2023 Dec 18. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

*仅供医学专业人士阅读参考 近年来，抗氧化领域最重磅的炸弹是：大量研究表明，抗氧化促癌。 早在2011年，一项发表在JAMA上的临床研究显示，通过膳食补充维生素E的健康男性，患前列腺癌的风险显著增加17%[1]。 2019年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在《细胞》上发表一篇重磅研究论文，发现长期补充维生素E等抗氧化剂会促进KRAS驱动的肺癌转移[2]。 仅半年之后，美国Roswell Park癌症研究中心发表在JCO上的一项临床研究表明，在化疗前或期间服用抗氧化剂与癌症复发风险增加41%有关[3]。 就在去年，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员又发现，维生素C等抗氧化剂还可以促进肿瘤里面长血管，进而促进肿瘤的进展[4]。 看完上述研究成果，我猜你很自然就想到了一个问题：既然抗氧化剂会促癌，那促氧化剂能不能抗癌呢？ 还真能！ 今天，由美国冷泉港实验室Lloyd C. Trotman领衔的研究团队，在《科学》杂志发表了一篇重要研究成果[5]。 他们基于独创的前列腺癌小鼠模型，发现在小鼠的饮用水中添加促氧化剂、水溶性维生素K前体——亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB），可以持久地抑制前列腺癌的进展。他们还发现，MSB是通过一种独特的氧化性细胞死亡机制杀死癌细胞。 值得一提的是，除了可以抗癌之外，Trotman团队还发现，MSB还可以通过类似的机制，将致死性X连锁肌管肌病小鼠模型的生存时间延长1倍。 ▲ 论文首页截图 作为一名研究前列腺癌的专家，Lloyd C. Trotman对2011年发表的SELECT研究数据印象深刻。 要知道，SELECT研究本身是想探索补充硒或维生素E在健康男性中预防前列腺癌的效果，结果二者不仅不具有防癌的效果[6]，反而增加了受试者患前列腺癌的风险[1]。 这一发现让人大跌眼镜。 在随后的几年里，陆续有多个研究发现了抗氧化剂的促癌作用。这让Trotman团队不得不思考一个问题：促氧化剂有可能具备抗癌的功能吗？这个问题并没有确切的答案。 在上述背景之下，Trotman团队基于实验室自主研发的、可荧光成像的转移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化剂是否存在抗癌作用。这个研究使用的促氧化剂主要为维生素K前体——甲萘醌（又称维生素K3），而且以水溶性亚硫酸氢钠甲萘醌（MSB）的形式给药（浓度为150μg/ml）。 在连续18周的成像研究过程中，研究人员发现，与饮水的对照组小鼠相比，饮用水添加MSB的小鼠表现出显著且持久的治疗反应。值得一提的是，MSB治疗效果的持久性甚至超过了去势疗法。 ▲ MSB的治疗效果 那么，那些对MSB敏感的癌细胞，究竟是如何被MSB杀死的呢？ Trotman团队将MSB杀死的癌细胞，与细胞凋亡、程序性坏死和铁死亡的细胞做了比较。他们发现，三种常见死亡方式的阻断药物，不能抑制MSB对细胞的杀伤作用。这说明，MSB杀死的癌细胞的方式，与上述三者不同。 在后续的研究中，他们证实MSB诱发的是一种独特的氧化性细胞死亡机制。 ▲ MSB治疗后，癌细胞的死相 为了揭示这种独特的死亡机制，Trotman团队开始在全基因组层面筛选调节因子。 从筛查的总体来看，内吞作用与MSB诱导的细胞死亡密切相关。随后基因层面的分析发现，MSB会氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的关键半胱氨酸，导致VPS34失活。而VPS34是内体上调节内吞（囊泡和膜的转运）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初级内体的形成就会出现异常，进而导致细胞死亡。 Trotman团队将MSB诱导的这种独特死亡方式命名为“triaptosis”。 ▲ 机制示意图[7] 上述机制让Trotman团队想到了另一种疾病——X连锁肌管肌病（XLMTM）。 这是一种罕见的、MTM1基因突变引起的、会危及生命的先天性肌肉疾病。由于MTM1磷酸酶是VPS34的拮抗剂，因此MTM1的缺失，会增强VPS34的功能。 因此，Trotman想知道，能抑制VPS34活性的MSB，是否能治疗X连锁肌管肌病。 他们先构建了X连锁肌管肌病小鼠模型，发现这些小鼠存活时间中位数是1个月，这与之前报道的类似。让他们欣喜的是，那些在饮用水中加入MSB（150μg/ml）的X连锁肌管肌病小鼠模型，中位存活时间是62天。 而且，MSB治疗组的体重有所增加，肌肉组织学和肌纤维超微结构也得到了改善。 ▲ MSB治疗X连锁肌管肌病小鼠模型的效果 总的来说，Trotman团队的这项研究成果表明，促氧化剂甲萘醌（维生素K3）可以通过抑制激酶VPS34的活性，破坏癌细胞的内吞，导致癌细胞发生独特的“triaptosis”死亡。这不仅意味着促氧化剂具有抗癌能力，而且还指出了一个治疗癌症的新方向，靶向“氧化还原检查点”。 此外，研究揭示的机制，还意外地为罕见病X连锁肌管肌病找到了一种潜在的疗法，未来也值得开展进一步探索。 最后，需要提醒大家的是，这项基础研究还不足以支持在临床上使用MSB治疗前列腺癌，未来还需要临床研究检验MSB的疗效。此外，长期补充促氧化剂可能会产生有害后果[8]。 参考文献： [1].Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437 [2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005 [3].Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020;38(8):804-814. doi:10.1200/JCO.19.01203 [4].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. Published 2023 Oct 16. doi:10.1172/JCI169671 [5].Swamynathan MM, Kuang S, Watrud KE, et al. Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science. 2024;386(6720):eadk9167. doi:10.1126/science.adk9167 [6].Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301(1):39-51. doi:10.1001/jama.2008.864 [7].Pannia E, Dowling JJ. A pro-oxidant suppresses unrelated diseases. Science. 2024;386(6720):380-381. doi:10.1126/science.adt2538 [8].Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, et al. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023;22(12):1125-1139. doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7 本文作者丨BioTalker