更新于：2024-09-19

EGLN3

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Egl nine homolog 3、egl nine homolog 3 (C. elegans)、egl-9 family hypoxia inducible factor 3

+ [12]

简介

Prolyl hydroxylase that mediates hydroxylation of proline residues in target proteins, such as PKM, TELO2, ATF4 and HIF1A (PubMed:19584355, PubMed:21620138, PubMed:21483450, PubMed:22797300, PubMed:20978507, PubMed:21575608). Target proteins are preferentially recognized via a LXXLAP motif. Cellular oxygen sensor that catalyzes, under normoxic conditions, the post-translational formation of 4-hydroxyproline in hypoxia-inducible factor (HIF) alpha proteins (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Hydroxylates a specific proline found in each of the oxygen-dependent degradation (ODD) domains (N-terminal, NODD, and C-terminal, CODD) of HIF1A (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Also hydroxylates HIF2A (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Has a preference for the CODD site for both HIF1A and HIF2A (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Hydroxylation on the NODD site by EGLN3 appears to require prior hydroxylation on the CODD site (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Hydroxylated HIFs are then targeted for proteasomal degradation via the von Hippel-Lindau ubiquitination complex (PubMed:11595184, PubMed:12181324). Under hypoxic conditions, the hydroxylation reaction is attenuated allowing HIFs to escape degradation resulting in their translocation to the nucleus, heterodimerization with HIF1B, and increased expression of hypoxy-inducible genes (PubMed:11595184, PubMed:12181324). ELGN3 is the most important isozyme in limiting physiological activation of HIFs (particularly HIF2A) in hypoxia. Also hydroxylates PKM in hypoxia, limiting glycolysis (PubMed:21620138, PubMed:21483450). Under normoxia, hydroxylates and regulates the stability of ADRB2 (PubMed:19584355). Regulator of cardiomyocyte and neuronal apoptosis. In cardiomyocytes, inhibits the anti-apoptotic effect of BCL2 by disrupting the BAX-BCL2 complex (PubMed:20849813). In neurons, has a NGF-induced proapoptotic effect, probably through regulating CASP3 activity (PubMed:16098468). Also essential for hypoxic regulation of neutrophilic inflammation (PubMed:21317538). Plays a crucial role in DNA damage response (DDR) by hydroxylating TELO2, promoting its interaction with ATR which is required for activation of the ATR/CHK1/p53 pathway (PubMed:22797300). Also mediates hydroxylation of ATF4, leading to decreased protein stability of ATF4 (Probable).

关联

100 项与 EGLN3 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 EGLN3 相关的转化医学

登录后查看更多信息

0 项与 EGLN3 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

531

项与 EGLN3 相关的文献（医药）

2024-08-01·Cellular Oncology

Dexmedetomidine promotes colorectal cancer progression via Piwil2 signaling

Article

作者: Wu, Yuanyuan ; Che, Ji ; Jiang, Xuliang ; Deng, Yixu ; Dong, Jing ; Zhang, Jun ; He, Zhiyong

PURPOSEα2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine (DEX) has been reported to promote tumorigenesis. Stem-cell protein Piwil2 is associated with cancer progression. Whether Piwil2 plays a role in tumor-promoting effects of DEX is unknown.METHODSWe examined the expression of Piwil2 in human colorectal cancer (CRC) cell lines with/without DEX treatment. We also studied the roles of Piwil2 in proliferation, invasion, migration, as well as expressions of epithelial-mesenchymal transition (EMT)-related proteins in DEX-treated in vitro and in vivo CRC models. And the experiments with genetic and pharmacological treatments were conducted to investigate the underlying molecular mechanism.RESULTSRNA-sequencing (RNA-seq) analysis found Piwil2 is one of most upregulated genes upon DEX treatment in CRC cells. Furthermore, Piwil2 protein levels significantly increased in DEX-treated CRC cancer cells, which promoted proliferation, invasion, and migration in both CRC cell lines and human tumor xenografts model. Mechanistically, DEX increased nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) expression, which enhanced Piwil2 transcription via binding to its promoter. Furthermore, in vitro experiments with Piwil2 knockdown or Siah2 inhibition indicated that DEX promoted EMT process and tumorigenesis through Siah2/PHD3/HIF1α pathway. The experiments with another α2-adrenoceptor agonist Brimonidine and antagonists yohimbine and atipamezole also suggested the role of Piwil2 signaling in tumor-promoting effects via an α2 adrenoceptor-dependent manner.CONCLUSIONDEX promotes CRC progression may via activating α2 adrenoceptor-dependent Nrf2/Piwil2/Siah2 pathway and thus EMT process. Our work provides a novel insight into the mechanism underlying tumor-promoting effects of α2-adrenoceptor agonists.

2024-07-15·The FASEB Journal

Correction to “α‐Ketoglutarate prevents skeletal muscle protein degradation and muscle atrophy through PHD3/ADRB2 pathway”

2024-06-15·The FASEB Journal

Correction to “α‐Ketoglutarate prevents skeletal muscle protein degradation and muscle atrophy through PHD3/ADRB2 pathway”

项与 EGLN3 相关的新闻（医药）

2024-03-05

·生物探索

EMBO J | 浙江大学许大千/吕志民团队发现E3泛素连接酶VHL具有抑制细胞自噬的新功能

引言Von Hippel-Lindau（VHL）蛋白在明确细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常发生突变，是氧化应激中涉及的缺氧诱导因子（HIF）的主要调节因子。然而，VHL是否具有HIF-独立的抑制肿瘤活性仍然不太清楚。2024年2月15日，浙江大学许大千、吕志民及哈尔滨医科大学雷博共同通讯在EMBO Journal 在线发表题为“VHL suppresses autophagy and tumor growth through PHD1-dependent Beclin1 hydroxylation”的研究论文，该研究证明VHL抑制营养应激诱导的自噬，其在散发性ccRCC标本中的缺失与自噬水平显著升高，并与患者预后较差相关。在机制上，VHL直接结合自噬调节因子Beclin1，其在Pro54上的PHD1介导的羟基化之后。这种结合抑制Beclin1-VPS34复合物与ATG14L的结合，从而抑制了营养缺乏时的自噬起始。非羟基化的Beclin1 P54A的表达使VHL介导的自噬抑制失效，并显著减少了VHL的肿瘤抑制效应。此外，Beclin1 P54-OH水平与野生型VHL表达的人ccRCC标本中的自噬水平呈负相关，并与患者预后不良相关。此外，将VHL缺失的小鼠肿瘤与自噬抑制剂和HIF2α抑制剂联合治疗能够抑制肿瘤生长。这些发现揭示了VHL抑制肿瘤生长的一个意想不到的机制，并暗示了通过联合抑制自噬和HIF2α治疗ccRCC的潜在方法。Von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的体细胞突变在散发性肾细胞癌（RCC）中普遍存在，其中明确细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型。VHL蛋白（VHL）作为一个伏林支架蛋白（CUL2）-环泛素连接酶复合物的底物识别模块，结合到缺氧诱导因子（HIF）1/2α上。这种结合依赖于HIF1/2α中两个保守脯氨酸残基的水化，由脯氨酸羟化酶酶（PHD1，又称EGLN2）、PHD2（EGLN1）和PHD3（EGLN3）催化，这些酶需要氧气作为辅基质。因此，PHD介导的HIF1/2α水化导致VHL介导的HIF1/2α泛素化和在正常氧化条件下降解，但在低氧条件下，PHD的活性被低氧水平抑制，导致增强的HIF1/2α表达诱导下游基因表达。VHL患者肾脏中出现的VHL缺陷病变显示出HIF和HIF靶基因的增加，小鼠VHL–/– ccRCC异种移植实验显示HIF2α促进肿瘤的作用，而HIF1α限制肿瘤的作用。然而，一些VHL–/–ccRCC细胞系不受HIF2α活性操纵的影响，一些VHL突变的ccRCC对HIF2α抑制剂治疗具有抵抗性，这表明VHL缺陷通过尚未确定的和与HIF2α无关的机制促进肿瘤发展。模式图（Credit: EMBO Journal）自噬在癌细胞中经常失调，并在肿瘤发生中起着关键作用。癌细胞可以具有高水平的基础自噬，通过利用自噬分解产物，如氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂肪酸，进行生物合成和能量生成，来增加自噬，从而生存于微环境应激，并增加生长和侵袭性。在自噬启动期间，自噬体核形成需要一个复合物，在这个复合物中，哺乳动物Beclin1（酵母中的APG6）招募III型磷脂酰肌醇3激酶VPS34来生成磷脂酰肌醇3磷酸（PI（3）P），以便结合具有PI（3）P结合结构域的蛋白质，从而调节细胞内的内部运输和自噬体形成。与VPS34形成复合物的ATG14L与Beclin1相互作用，并将VPS34以及其膜锚VPS15靶向到前自噬体结构，并促进自噬体-内吞体融合。除了通过含有ATG14L的Beclin1/VPS34调节自噬外，Beclin1/VPS34还形成与UV辐射抵抗相关基因（UVRAG）的不同复合物，以调节内吞运输。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素抑制的机械靶向拉帕霉素样激酶-1（ULK1）、磷酸甘油酸激酶-1（PGK1）和Bcl-2依赖的调节Beclin1/VPS34/ATG14复合物在自噬活动中发挥重要作用。然而，肿瘤抑制因子是否以肿瘤类型特异的方式直接和差异地调节Beclin1/VPS34/ATG14L复合物活性和自噬仍然未知。该研究证明VHL通过直接与由PHD1水化的Beclin1结合并抑制ATG14与Beclin1/VPS34的结合来抑制ccRCC细胞中营养应激诱导的自噬。Beclin1 P54A敲入表达使VHL介导的自噬抑制失效，并促进肿瘤生长。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s44318-024-00051-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

临床结果

2023-07-19

·生物谷

研究发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制

中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作，首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制，揭示了脯氨酸羟化酶3（PHD3）通过羟基化增加糖异生关键转录因子CRTC2的核定中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作，首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制，揭示了脯氨酸羟化酶3（PHD3）通过羟基化增加糖异生关键转录因子CRTC2的核定位与活性，进而增加肝脏糖异生基因表达和葡萄糖产生。相关研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。肝脏是重要的内分泌器官。肝脏糖代谢在维持机体血糖稳态中扮演着重要角色。肝脏糖异生过度增加是导致高血糖和2型糖尿病的重要原因。胰高血糖素的分泌会通过激活PKA通路和增加CREB的磷酸化来促进CREB与其转录辅因子CRTC2的结合，进而促进糖异生关键限速酶PEPCK和G6Pase的表达，增加糖异生水平。脯氨酸羟化酶PHD3能够通过感应氧气含量的变化来调节缺氧诱导因子HIF的羟基化水平，从而影响其活性。然而，PHD3能否感应机体其他生理状态变化并调控机体葡萄糖代谢与血糖稳态尚不清楚。为探究PHD3是否能够感应机体能量的变化，研究人员检测了正常饲喂和禁食状态下小鼠肝脏中PHD3的蛋白水平，发现禁食能显著增加PHD3的蛋白表达。研究利用PHD3肝细胞特异性敲除小鼠，分别进行禁食和高脂高蔗糖饮食喂养发现，无论是在禁食的生理状态还是肥胖的病理状态下，PHD3肝细胞特异性敲除均能降低小鼠肝脏中糖异生关键酶的表达水平和减少葡萄糖生成。为了探究PHD3的作用是否通过其羟化酶活性来发挥，研究进一步构建了PHD3肝细胞羟化酶活性缺失的基因敲入（KI）小鼠模型，得到和PHD3肝细胞特异性敲除小鼠一致的结果，表明PHD3参与糖异生的调控过程依赖其羟化酶活性。进一步的机制研究发现，PHD3通过羟基化CRTC2的Pro129和Pro625位点，促进CRTC2与CREB结合，增加CRTC2的核转位与转录活性，从而增加糖异生基因转录和葡萄糖生成。此外，CRTC2 Pro615位点的羟基化水平在禁食小鼠、ob/ob肥胖的糖尿病小鼠、糖尿病病人肝脏组织中均显著增加，这表明在生理和病理条件下，PHD3介导的CRTC2羟基化修饰可能在小鼠及人的血糖稳态调控中均发挥重要作用。研究显示，糖异生关键转录因子CRTC2是PHD3新的下游底物，羟基化修饰增强了CRTC2的核转位与活性，从而增加糖异生基因的表达和肝糖输出。同时，该研究表明抑制肝脏PHD3或CRTC2羟基化可能是治疗高血糖和2型糖尿病的新策略。蛋白质翻译后修饰与2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展密切相关。李于研究组此前发现，AMPK通过磷酸化修饰脂质合成代谢关键因子Insig和SREBP，抑制肝脏脂质过度合成和非酒精性脂肪肝。上述研究揭示了蛋白翻译后修饰关键酶（如PHD3和AMPK）调节糖脂代谢紊乱的分子机制，为防治2型糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病提供新的思路和治疗手段。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金的资助，并获得营养与健康所公共技术中心的支持。 PHD3通过非经典的CRTC2羟基化修饰激活肝糖异生模式图。在禁食或胰高血糖素刺激条件下，PHD3结合并羟基化CRTC2的Pro129和Pro615位点，导致CRTC2的核转位和CREB/CRTC2途径激活，促进糖异生基因表达和肝糖输出。CRTC2羟基化是一种非经典的CRTC2翻译后修饰，独立于经典的CRTC2磷酸化修饰对肝脏糖异生的调控。

临床研究

2023-02-27

·生物谷

苏州大学陈倩/刘庄团队通过调节肥胖相关肿瘤微环境，提高癌症免疫治疗效果

该研究开发了一种调节肥胖相关肿瘤微环境的新策略，为肥胖相关肿瘤的免疫治疗提供了有益参考。由于不健康的饮食习惯及其他因素，全球约有20亿人超重或肥胖。肥胖通常会引起机体的全身性代谢紊乱，从而导致血脂异常、高胆固醇血症、激素水平改变和炎症等等。此外，肥胖还有助于肿瘤的发生和发展。肥胖还会诱导肿瘤微环境（TME）改变，这可能会进一步影响各种癌症治疗的结果，包括肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗是一种革命性的癌症治疗策略，在临床上取得了巨大进展。然而，对于肥胖患者而言，他们的肿瘤免疫治疗通常应答率较低。肥胖会增加免疫老化，导致T细胞衰老，抑制T细胞反应。此外，肥胖引起的肿瘤微环境（TME）局部代谢改变能够影响癌细胞与免疫细胞之间的相互作用。最近有研究显示，肥胖会下调癌细胞中的脯氨酸羟化酶-3（PHD3）的表达，导致癌细胞耗尽脂肪酸燃料，并显著影响TME中CD8+ T细胞的激活。因此，肥胖相关的TME与较差的抗肿瘤免疫反应密切相关，可能是肿瘤免疫治疗的重要预后因素。近日，苏州大学陈倩教授、刘庄教授及同济大学附属上海市肺科医院杨洋教授等在 ACS Nano 期刊发表了题为：Regulating the Obesity-Related Tumor Microenvironment to Improve Cancer Immunotherapy 的研究论文。该研究表明，肥胖会加重免疫抑制性肿瘤微环境（TME），研究团队开发了一种高效基因递送载体——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA），能够有效上调肿瘤组织中PHD3的表达，修正免疫抑制性肿瘤微环境（TME），显著增加CD8+ T细胞浸润，从而提高免疫检查点抑制剂介导的免疫治疗的反应性。肥胖通常会引起全身性代谢紊乱，包括肿瘤微环境（TME）。这是因为在脯氨酸羟化酶-3（PHD3）低水平的TME中，与肥胖相关的适应性代谢耗尽了CD8+ T细胞的主要脂肪酸燃料，导致CD8+ T细胞浸润不良，功能异常。在这项最新研究中，研究团队发现，肥胖会加重免疫抑制性肿瘤微环境（TME），削弱CD8+ T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。因此，研究团队开发了一种基因疗法来缓解肥胖相关的肿瘤微环境（TME），以促进癌症免疫治疗。研究团队通过对甲基苯磺酰改性聚乙烯亚胺（PEI-Tos），结合透明质酸（HA），制备了一种高效基因递送载体——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA），该载体可在静脉注射后实现良好的肿瘤转染。通过HPD载体递送编码脯氨酸羟化酶-3（PHD3）的质粒DNA，可有效上调肿瘤组织中PHD3的表达，修正免疫抑制性肿瘤微环境（TME），显著增加CD8+ T细胞浸润，从而提高免疫检查点抑制剂介导的免疫治疗的反应性。将HPD疗法联合抗PD-1单抗（αPD-1），对患有结直肠癌或黑色素瘤的肥胖小鼠均有良好的治疗效果。总的来说，该研究开发了一种调节肥胖相关肿瘤微环境的新策略，为肥胖相关肿瘤的免疫治疗提供了有益参考。