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调节
肿瘤
细胞,释放免疫抑制!
香港大学
联合
中山大学
最新研究发布
2024-03-27
·
今日头条
临床研究
临床结果
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
肿瘤
起始细胞(TICs)的恢复力和免疫抑制微环境是侵袭性致癌表型,导致
肺腺癌 (LUAD)
患者的长期结局不令人满意。介导TICs与免疫耐受之间相互作用的分子机制尚未阐明。半乳糖凝集素-9在
肿瘤
发生和免疫抑制微环境中的作用仍然未知。 2024年3月25日,
香港大学
研究人员联合
中山大学
研究人员共同在《Advanced Science》上发表题为“The Dual Role of the NFATc2/galectin-9 Axis in Modulating Tumor-Initiating Cell Phenotypes and Immune Suppression in Lung Adenocarcinoma”的研究论文, 研究结果表明,半乳糖凝集素-9在TIC调节和免疫抑制中起着双重作用,并表明它是消除LUAD肿瘤恢复力和释放免疫抑制的潜在治疗靶点。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306059 研究背景 01
肺癌
是最致命的
恶性肿瘤
,占全球所有
癌症
死亡人数的18%。尽管引入了靶向治疗,但
晚期癌症
的治疗失败很常见,需要新的治疗方法。耐药性和侵袭性生长特性的获得被认为是由于选择一组表现出增强的运动性、转移性、恢复力和存活率等的细胞,称为
癌症
干细胞或
肿瘤
起始细胞 (TIC)。 通过维持这种弹性的分子机制靶向
TIC
可能是改善治疗结果的合理策略。 研究进展 02 为了研究半乳糖凝集素-9 是否参与维持
肿瘤
干性,我们首先使用2种替代标记物比较了 TICs 和非TIC之间的表达,即细胞形成
肿瘤
球体的能力和
肺癌
干细胞标志物 ALDH 和
CD44
(ALDH/
CD44
) 的高水平共表达。与单层相比,
肿瘤
球体在转录本(LGALS9)和蛋白质水平上都表现出更高的半乳糖凝集素-9 水平(图 1A、B)。与ALDH/
CD44
共表达水平最低的非TIC亚集相比,ALDH/
CD44
TIC亚集观察到类似的结果(图1C)。为了研究半乳糖凝集素-9 是否在功能上参与支持 TIC,生成了 HCC827 和 H1975 细胞的
LGALS9
敲除 (Gal9-KO) 克隆(图 1D),并通过在 H1975 细胞中过表达
LGALS9
进一步挽救了半乳糖凝集素-9 的表达。Gal9-KO导致球体形成显著抑制,但这种作用通过过表达半乳糖凝集素-9(Gal9-KO / OE)而逆转,如H1975细胞所示(图1E)。此外,对于表现出相对较低的半乳糖凝集素-9水平的A549细胞,通过基于CRISPR的SAM系统(Gal9-SAM)内源性过表达半乳糖凝集素-9导致增强的球体形成(图1D,F)。HCC827 细胞中的半乳糖凝集素-9 敲除也导致 ALDH/
CD44
TIC 比例的抑制,而 A549 细胞中过表达半乳糖凝集素-9 导致 ALDH/
CD44
TIC 增加(图 1G,H)。此外,为了阐明球体数量的变化是否是由于细胞增殖状态的改变,使用了
BrdU
测定, 结果表明 HCC827、H1975 和 A549 细胞的增殖速率没有因半乳糖凝集素-9 敲除或过表达而显著改变,这表明半乳糖凝集素-9 主要影响评估的 LUAD 细胞的干性而不是增殖(图1I)。 接下来,评估半乳糖凝集素-9对
肿瘤
转移、
癌症
耐药性和
肿瘤
发生的影响。半乳糖凝集素-9敲除的HCC827和H1975细胞显示出抑制细胞迁移的能力,以及对
吉非替尼
和
顺铂
治疗的致敏,而H1975中半乳糖凝集素-9表达的挽救逆转了这些抑制作用。相反,A549细胞中半乳糖凝集素-9的过表达促进了迁移和
顺铂
耐药性(图1J-N)。为了证明半乳糖凝集素-9的体内作用,使用限制稀释测定法评估
肿瘤
发生。具有 Gal9-KO 的 HCC827 细胞显著减少
肿瘤
发生,延长无
肿瘤
生存期,并导致
肿瘤
植入失败,观察 5000 个细胞 3 个月(图 1O)。相比之下, 具有Gal9-SAM的A549细胞的
肿瘤
发病率显著增加,TIC频率更高,无
肿瘤
生存期更短(图1P)。总体而言,这些结果表明半乳糖凝集素-9在支持LUAD的TIC表型中起着功能作用。 半乳糖凝集素-9支持
肺腺癌
的TIC表型。 研究结果 03 本研究探讨了半乳糖凝集素-9 在 LUAD 的 TIC 调节和免疫调节中的潜在作用。结果表明,半乳糖凝集素-9支持LUAD的TIC特性。患者来源的类器官和匹配的外周血单核细胞的共培养表明,
肿瘤
分泌的半乳糖凝集素-9抑制T细胞毒性并诱导调节性T细胞(Tregs)。 临床上, 半乳糖凝集素-9 在人 LUAD 中上调。半乳糖凝集素-9 的高表达预示着较差的无复发生存期,并与高水平的 Treg 浸润相关。
LGALS9
是编码半乳糖凝集素-9 的基因,通过计算机模拟预测和荧光素酶报告基因测定被发现受活化 T 细胞 2 核因子 (NFATc2) 的转录调节,
NFATc2
是一种先前报道的 TIC 调节因子。 总体而言,结果表明NFATc2/半乳糖凝集素-9轴在TIC调节和免疫抑制中起着双重作用。 参考资料: https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306059 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上|03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海|03月28日-30日 ▶2024(第二届)合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布! 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共
肿瘤
进肿瘤研究与诊治多模态! 🕓 北京|09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
香港大学
中山大学
适应症
肿瘤
肺腺癌
肺癌
靶点
PSD4
CD44
galectin-9
[+1]
药物
Broxuridine
吉非替尼
顺铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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