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点击蓝字 关注我们 基础理论探索助力临床实践转化，创新科学技术驱动医学诊疗进展。近年来，以嵌合抗原受体T细胞为代表的免疫细胞治疗为医学领域带来了革命性突破，作为分子靶向治疗的前沿驱动领域，血液系统疾病的免疫细胞治疗始终走在学科前沿。为进一步加强血液肿瘤领域的交流与合作，加速研究成果的临床转化，第五届中国血液学科发展大会（CASH）免疫细胞治疗专题论坛于2025年1月5日上午在津顺利召开。本次论坛特邀免疫细胞治疗领域优秀专家学者，围绕肿瘤免疫细胞治疗的发展前沿、未来研究方向、成果转化和细胞产品产业化等方面开展深入地讨论与交流。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家王建祥、徐州医科大学血液病研究所所长徐开林、同济大学附属同济医院院长梁爱斌共同担任论坛主席。 大会致辞 CASH 王建祥教授致辞 徐开林教授致辞 梁爱斌教授致辞 王建祥教授表示，本次论坛的召开不仅是对免疫细胞治疗领域最新成果的一次集中展示，更是我们共同探讨未来发展方向、寻求合作机遇的重要平台，定将推动免疫细胞治疗技术的发展。同时，希望临床专家与科研工作者能够进一步加强交流，建立更加紧密的合作关系，共同攻克免疫细胞治疗领域的难题。徐开林教授表示，免疫细胞治疗发展迅速，临床转化研究持续开展，希望与会者们能够碰撞出思想的火花，在未来的研究工作中获得更多突破性的成果。梁爱斌教授表示，免疫细胞治疗专题论坛为国内学者提供了一个高水平的学术交流平台，随后，他在致辞中对免疫细胞治疗未来的发展前景进行了展望。  学术报告 CASH 梅恒教授作汇报 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任梅恒的研究报告聚焦CAR-T治疗的新角度-肠道菌群、抗生素使用与血液学毒性的关系，报告分享了基于基线抗生素暴露的CAR-T血液系统毒性预测模型，探讨了抗生素应用后肠道菌群改变对造血系统恢复的影响。该研究独辟蹊径，立足临床诊疗实践，探讨临床现象及其背后的科学问题，对于CAR-T的临床应用极具指导价值。 李梦涛教授作汇报 北京协和医院风湿免疫科主任李梦涛分享了CAR-T治疗的新领域——风湿免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮中的研究成果，并提出希望建立更大规模的患者队列、加强多学科交叉融合，建立完善的疾病监测体系和从遗传学角度出发的预后模型，共同推进CAR-T疗法在风湿免疫性疾病中的应用，逐渐形成共识指南，为临床实践提供有力参考。 胡永仙教授作汇报 浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授着力于探讨CAR-T和造血干细胞移植联合治疗的新体系，带来了多种为T细胞赋能的新技术研究和CAR-T联合造血干细胞移植的临床试验数据分享等基础与临床前沿进展汇报，系列研究有助于提高CAR-T疗效与安全性，造福广大患者。 瑞士洛桑联邦理工大学的唐力教授、中国科学技术大学的崔国梁教授，以及首都医学科学创新中心的孙少聪教授，分别从细胞因子与CAR-T赋能、T细胞代谢与耗竭、T细胞免疫调节因子等角度，分享了他们的研究成果，为提高CAR-T的治疗疗效提供了新的思路。 唐力教授作汇报 唐力教授研究团队通过对患者的持续临床追踪及临床样本多组学分析发现，IL-4可增强耗竭T细胞的糖酵解水平，通过IL-4受体作用于T细胞并增强其功能，IL-4分泌的新型CAR-T细胞可增强免疫细胞治疗疗效。IL-10可调节耗竭T细胞的氧化状态，IL-10分泌CAR-T可有效治疗血液系统肿瘤与实体瘤。其颠覆性研究成果拓宽了学界对肿瘤免疫反应的理解，有望进一步提高肿瘤免疫疗效。 崔国梁教授作汇报 T细胞耗竭是免疫细胞治疗疗效欠佳的关键因素。崔国梁教授聚焦“肿瘤微环境内的T细胞代谢与耗竭”，研究表明苹果酸穿梭能够通过产生2-酮戊二酸来解毒耗尽的T细胞中的氨，并使CD8+ T细胞在慢性感染期间持续氨中性谷氨酰胺分解代谢。他提出，通过干预苹果代谢途径，补充缺乏的代谢物质可部分逆转耗竭T细胞功能，该研究为代谢调控T细胞耗竭提供了全新的视角。 孙少聪教授作汇报 T细胞免疫的关键调节因子是认识并应用T细胞免疫治疗的核心。孙少聪教授深耕“T细胞调节与肿瘤治疗”领域，分享了包括NIK对T细胞分化及效应功能的影响与调节机制、Dapl1 控制 NFATc2 激活以调节 CD8+ T 细胞耗竭等多项研究工作，其研究成果为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。此外，他还总结了CAR-T细胞治疗的应用现状与联合治疗策略，探讨了其潜在发展与创新方向。 王迎教授作汇报 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）免疫细胞治疗中心主任王迎回顾了CAR-T细胞治疗B-ALL现状与探索方向，对2024 ASH最新进展报道进行总结与分析，包括单靶点CD19 CAR-T数据更新及CAR-T治疗后二次回输疗效、双靶点CD19/CD22 CAR-T疗效与安全性、CAR-T细胞在B-ALL特殊人群（老年/初治患者等）的治疗进展以及CAR-T细胞早采、桥接及其疗效的研究进展，汇集了CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病最新研究进展及研究成果，指导CAR-T临床实践。 左右滑动查看更多 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授、黄亮教授、郑文婷教授、韦俊教授、顾闰夏教授及北京陆道培血液病研究院陆佩华教授、苏州大学附属第一医院陈苏宁教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王瑾教授担任主持。 总结 CASH 群贤毕至，共话前沿。此次论坛上，与会者们畅所欲言，交流心得，展示了多项创新性、颠覆性研究成果，共同展望免疫细胞治疗的未来蓝图。免疫细胞治疗领域正处在黄金时代，期待免疫细胞治疗技术在血液肿瘤领域继续大放异彩，并在更宽广的疾病领域创造更多的治疗奇迹，步履不停，相信基础研究与临床实践的点滴积累终将汇聚为生生不息的生命长河。 撰稿：谢乐灵  王珍珍  顾闰夏 编辑：何美曈  王  迎  血液时讯 校对：林仲玮 审核：孙佳丽  王建祥 （来源：血液病医院血液学研究所） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

*仅供医学专业人士阅读参考从神经病理学的角度来看，阿尔茨海默病（AD）是一种极其复杂的疾病，尽管科学家已经发现了关键病理蛋白β淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白（ptau），但目前以减少病理蛋白负担为目标的治疗策略的获益并不理想，其中的障碍之一就是缺乏对大脑细胞类型的复杂性和它们在疾病中如何被影响的理解。近年来，大脑细胞统计网络倡议（BICCN）和大脑细胞图谱网络倡议（BICAN）通过单细胞基因组学和空间转录组学等方法构建了包含各类型脑细胞的知识库。以此为基础，西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）联盟希望能够单独构建AD及相关痴呆症的最高分辨率、多模式、全脑细胞图谱。在今天的《自然·神经科学》上，由艾伦脑科学研究所和华盛顿大学研究人员领导的团队发表了最新研究成果[1]。他们结合BICCN的知识库和来自84名具有不同AD病理供体的大脑颞中回细胞，揭示了AD的两个阶段：病理缓慢积累的早期阶段和病理指数级增加的晚期阶段，前者存在炎性小胶质细胞、反应性星形胶质细胞、生长抑素抑制性神经元丢失以及少突胶质细胞前体细胞的髓鞘再生反应，后者存在兴奋性神经元，及Pvalb+和Vip+抑制性神经元亚型的丢失。颞中回是涉及语言和语义记忆处理，以及高阶视觉（物体的识别和分类）处理的区域，研究已经证实了颞中回是AD临床前阶段相关ptau病理的关键脑区，其中新皮层的ptau会蔓延至整个大脑。研究人员从84名志愿者捐献的死后大脑尸检样本中收集了颞中回，志愿者的平均死亡年龄为88岁，其中51名为女性，平均死后间隔时间为7.0小时。42人具有高AD神经病理学变化，21人为中等，12人为低，9人无AD。研究人员分析了340万个不同形态的高质量细胞核，将它们与BICCN中的MTG细胞分类相匹配。SEA-AD的分析计划他们使用机器学习方法量化了一系列神经病理学变量，包括常规的AD神经病理分期标志物ptau的神经原纤维缠结和Aβ斑块，AD相关共病的病理标志物pTDP-43和α-突触核蛋白，以及细胞变化标志物，包括小胶质细胞的IBA1、星形胶质细胞的GFAP、神经元的NeuN等。量化后再对变量的变化轨迹进行建模，研究人员根据AD严重程度定义了早期和晚期两个阶段，早期时，病理水平较低，认知不受影响，但表现出神经元丢失和早期淀粉样蛋白病理，晚期时，AD病理、神经元丢失和认知障碍显著增加。此前的BICCN研究从典型神经发育的成年人中确定了颞中回内151个转录不同的细胞类型和状态，可分为3个主要类别（兴奋性神经元、抑制性神经元和非神经元细胞）的24个亚类。研究人员以此为参照，根据前面的分析结果构建了颞中回的多模态AD细胞图谱。随着疾病严重程度的增加，不同细胞有着不同的变化，研究人员定义了随疾病严重程度增加而减少的细胞为脆弱型，增加的为关联型，二者合称为受影响型，不变化的为不受影响型。脆弱型包括一部分兴奋性端脑内侧束（IT）神经元，一部分来自内侧神经节隆起（生长抑素抑制性和Pvalb+）和尾部神经节隆起（Vip、Lamp5和Sncg+）的GABA能中间神经元。在受影响型非神经元细胞中，研究人员观察到了一类小胶质细胞和星形胶质细胞的增加，以及一类少突胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞的减少。脆弱型神经元和受影响型非神经元细胞脆弱型生长抑素抑制性神经元表现出AD特异性分子变化，一些特异性激酶，包括酪氨酸激酶和钙离子/钙调蛋白依赖激酶家族，以及E3泛素连接酶减少。对小胶质细胞和星形胶质细胞的分析与此前一致，活化的两类细胞与炎症、干扰素反应和MHC-II相关基因表达变化共同发生，小胶质细胞中的四种转录因子RUNX1、IKZF1、NFATC2、MAF在AD早期阶段增加，它们预计能够调节201个基因的表达，包括上述基因。小胶质细胞中四种转录因子增加及靶基因星形胶质细胞的情况较为复杂，在AD早期，细胞粘附分子和神经元导向因子，信号受体和GFAP表达增加，在AD晚期，部分细胞粘附分子、轴突导向和信号受体表达持续增加，另外，hedgehog信号受体及其下游靶向转录因子GLI1，以及表皮生长因子及其受体也增加。少突胶质细胞中，与Aβ合成有关的基因平均表达显著增加，最高的为APP和PSEN1，少突胶质细胞的早期丢失可能归因于细胞毒性较高的Aβ分子，此外，一种γ分泌酶成分、调节髓鞘形成的转录因子和一种髓鞘结构成分也在早期时增加，晚期时，胆固醇生物合成基因家族显著增加，这是已知的AD病因学关键过程。这些初步的发现和完整的研究数据可以通过研究人员搭建的SEA-AD网站进行查询。这项研究为全面了解在AD病程中受影响的特定细胞类型，这些细胞位于组织微结构中的位置，以及它们何时随着疾病的进展而受到影响做出了重要参考，研究人员认为，通过公开分享这些结果，能够为AD研究提供统一的框架。参考文献：[1] Gabitto, M.I., Travaglini, K.J., Rachleff, V.M. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41593-024-01774-5.本文作者丨应雨妍

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 肿瘤起始细胞（TICs）的恢复力和免疫抑制微环境是侵袭性致癌表型，导致肺腺癌 （LUAD） 患者的长期结局不令人满意。介导TICs与免疫耐受之间相互作用的分子机制尚未阐明。半乳糖凝集素-9在肿瘤发生和免疫抑制微环境中的作用仍然未知。 2024年3月25日，香港大学研究人员联合中山大学研究人员共同在《Advanced Science》上发表题为“The Dual Role of the NFATc2/galectin-9 Axis in Modulating Tumor-Initiating Cell Phenotypes and Immune Suppression in Lung Adenocarcinoma”的研究论文， 研究结果表明，半乳糖凝集素-9在TIC调节和免疫抑制中起着双重作用，并表明它是消除LUAD肿瘤恢复力和释放免疫抑制的潜在治疗靶点。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306059 研究背景 01 肺癌是最致命的恶性肿瘤，占全球所有癌症死亡人数的18%。尽管引入了靶向治疗，但晚期癌症的治疗失败很常见，需要新的治疗方法。耐药性和侵袭性生长特性的获得被认为是由于选择一组表现出增强的运动性、转移性、恢复力和存活率等的细胞，称为癌症干细胞或肿瘤起始细胞 （TIC）。 通过维持这种弹性的分子机制靶向TIC可能是改善治疗结果的合理策略。 研究进展 02 为了研究半乳糖凝集素-9 是否参与维持肿瘤干性，我们首先使用2种替代标记物比较了 TICs 和非TIC之间的表达，即细胞形成肿瘤球体的能力和肺癌干细胞标志物 ALDH 和 CD44 （ALDH/CD44） 的高水平共表达。与单层相比，肿瘤球体在转录本（LGALS9）和蛋白质水平上都表现出更高的半乳糖凝集素-9 水平（图 1A、B）。与ALDH/CD44共表达水平最低的非TIC亚集相比，ALDH/CD44 TIC亚集观察到类似的结果（图1C）。为了研究半乳糖凝集素-9 是否在功能上参与支持 TIC，生成了 HCC827 和 H1975 细胞的 LGALS9 敲除 （Gal9-KO） 克隆（图 1D），并通过在 H1975 细胞中过表达 LGALS9 进一步挽救了半乳糖凝集素-9 的表达。Gal9-KO导致球体形成显著抑制，但这种作用通过过表达半乳糖凝集素-9（Gal9-KO / OE）而逆转，如H1975细胞所示（图1E）。此外，对于表现出相对较低的半乳糖凝集素-9水平的A549细胞，通过基于CRISPR的SAM系统（Gal9-SAM）内源性过表达半乳糖凝集素-9导致增强的球体形成（图1D，F）。HCC827 细胞中的半乳糖凝集素-9 敲除也导致 ALDH/CD44 TIC 比例的抑制，而 A549 细胞中过表达半乳糖凝集素-9 导致 ALDH/CD44 TIC 增加（图 1G，H）。此外，为了阐明球体数量的变化是否是由于细胞增殖状态的改变，使用了 BrdU 测定， 结果表明 HCC827、H1975 和 A549 细胞的增殖速率没有因半乳糖凝集素-9 敲除或过表达而显著改变，这表明半乳糖凝集素-9 主要影响评估的 LUAD 细胞的干性而不是增殖（图1I）。 接下来，评估半乳糖凝集素-9对肿瘤转移、癌症耐药性和肿瘤发生的影响。半乳糖凝集素-9敲除的HCC827和H1975细胞显示出抑制细胞迁移的能力，以及对吉非替尼和顺铂治疗的致敏，而H1975中半乳糖凝集素-9表达的挽救逆转了这些抑制作用。相反，A549细胞中半乳糖凝集素-9的过表达促进了迁移和顺铂耐药性（图1J-N）。为了证明半乳糖凝集素-9的体内作用，使用限制稀释测定法评估肿瘤发生。具有 Gal9-KO 的 HCC827 细胞显著减少肿瘤发生，延长无肿瘤生存期，并导致肿瘤植入失败，观察 5000 个细胞 3 个月（图 1O）。相比之下， 具有Gal9-SAM的A549细胞的肿瘤发病率显著增加，TIC频率更高，无肿瘤生存期更短（图1P）。总体而言，这些结果表明半乳糖凝集素-9在支持LUAD的TIC表型中起着功能作用。 半乳糖凝集素-9支持肺腺癌的TIC表型。 研究结果 03 本研究探讨了半乳糖凝集素-9 在 LUAD 的 TIC 调节和免疫调节中的潜在作用。结果表明，半乳糖凝集素-9支持LUAD的TIC特性。患者来源的类器官和匹配的外周血单核细胞的共培养表明，肿瘤分泌的半乳糖凝集素-9抑制T细胞毒性并诱导调节性T细胞（Tregs）。 临床上， 半乳糖凝集素-9 在人 LUAD 中上调。半乳糖凝集素-9 的高表达预示着较差的无复发生存期，并与高水平的 Treg 浸润相关。LGALS9 是编码半乳糖凝集素-9 的基因，通过计算机模拟预测和荧光素酶报告基因测定被发现受活化 T 细胞 2 核因子 （NFATc2） 的转录调节，NFATc2 是一种先前报道的 TIC 调节因子。 总体而言，结果表明NFATc2/半乳糖凝集素-9轴在TIC调节和免疫抑制中起着双重作用。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306059 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海｜03月28日-30日 ▶2024（第二届）合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布！ 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情