放射性核素偶联药物（RDCs）会是下一个火热赛道吗？

2024-05-11

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上市批准抗体药物偶联物多肽偶联药物

本次大会以“创新工艺，成就医药产业未来”为主题，设1场主旨会议与3场平行分会，汇聚50余位来自抗体、ADC、GLP-1与多肽领域的专业讲者，聚焦下游工艺，进阶分离纯化新技术方法，共话医药产业未来！偶联药物将精准靶向和强效杀伤2种特性相结合，已成为近阶段受到广泛关注的一种药物形式。在“万物皆可偶联”的设计理念下，一系列偶联药物的应用让人眼花缭乱，例如抗体偶联药物（antibody drug conjugates，ADCs）、小分子偶联药物（small molecule drug conjugates，SMDCs）、多肽偶联药物（peptide drug conjugates，PDCs）、适配体偶联药物（aptamer drug conjugates，ApDCs）、病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates，VDCs）、抗体寡核苷酸偶联物（antibody oligonucleotide conjugates， AOCs）等。不仅如此，新的技术路线仍在被持续挖掘，比如抗体降解偶联药物（antibody degraducer conjugates，ADeCs）、前药偶联药物（Pro-antibody drug conjugates，Pro-DCs），针对实体瘤或血液癌等重大疾病，这些偶联药物的使用给患者带来了更明显的临床获益，也更好地实现了精准治疗。放射性核素偶联药物（radionuclide drug con jugates，RDCs）是一种新兴的肿瘤精准靶向药物，利用肿瘤抗原特异性的分子载体将不同放射性核素递送至肿瘤细胞实现诊断和治疗目的。常见放射性核素种类及医学应用：该类药物结构上由靶向配体连接臂（如：小分子、多肽、抗体等）、螯合剂以及放射性核素构成（见图1），靶向配体分子通过偶联不同性能的放射性核素实现诊断或治疗作用，部分核素甚至兼备这两种功能。RDCs在体内发挥作用时，连接臂无需断裂，同时也不需要与细胞直接接触，而是通过内照射杀伤肿瘤细胞，此外还具有旁观者效应、远端效应，因此在扩散性肿瘤中具有应用潜力。随着治疗性核素药物177Lu-PSMA-617和177Lu-Dotatate（诺华）获批上市，国内外竞相掀起了RDCs研究热潮，开启了放射性核素药物用于肿瘤精准诊疗的新时代（见表1）。主要针对生长抑素受体（somatostatin receptor， SSTR）、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、CXC族趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）、成纤维母细胞活化蛋白（fibroblast activated protein， FAP）、人类表皮受体生长因子2（human epidermal receptor growth factor 2，HER2）和神经降压素受体（neurotensin receptor，NTR）6个热门靶点的诊疗一体化RDCs研究汇总。1核素偶联药物的优势自1898年居里夫妇发现放射同位素钋后，放射性核素的医用价值一直不断被研究者所探索。根据核素偶联药物的作用原理，核素通过疾病靶向分子的引导，可以迅速进入靶组织，发挥相应的诊疗效果。通过诊断核药的使用，核素与病灶（多为原位肿瘤或转移灶）结合后，在短时间内（一般从几分钟到几小时不等）可利用PET或SPECT等影像设备，通过一次注射和全身扫描，以较高灵敏度获得全身肿瘤病灶的位置，例如使用18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG），可检测肿瘤病灶并协助进行分期。尤其是对于临床上活检难以取样的位置（如骨转移），做出更客观、更全局的评价，防止因为活检取样位置不同造成的病情误判或漏判，亦减少了对临床取样和医师读片经验的依赖。诊断核素药物目前可以检测小至2 mm的肿瘤病灶，其对肿瘤相关分子（蛋白受体、代谢物等）的体内原位检测灵敏度可达纳摩尔级，这是其他诊断手段目前难以达到的。诊断用核药（PET或SPECT示踪剂）在过去几十年占据着核药的主要市场，占比长期超过90%。相比较而言，由于治疗用核素偶联药物的门槛相对较高，治疗领域较窄，在2012年前发展一直比较缓慢。拜尔公司的多菲戈（Xofigo，即223Ra-氯化镭）在 2013 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是一个治疗类核药的重要事件：多菲戈对于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的骨转移的显著疗效激发了制药企业和相关研发人员对于核药的开发热情。在2018年诺华的Lutathera被FDA批准用于过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，与现有治疗方案相比，带来了显著的疗效提升：以肝肿瘤负担较高的肿瘤患者为例，用药组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）相对于标准疗法组有了质的飞跃（19.38个月vs. 5.52个月）。基于明显的治疗获益，Lutathera仅在上市第2年（2019年）销售额就增长至4.41亿美元。接下来，2022年诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的获批，更是治疗用核药的一个里程碑事件。Pluvicto不仅临床数据优秀，临床效果优于现有最佳治疗方案，且对于mCRPC患者有广泛的覆盖率，也打破了针对前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）这个靶点药物开发中的反复失败的“魔咒”。核素偶联药物解决了部分疾病的临床未满足需求，在降低死亡风险，延长肿瘤病人的生存时间和生存质量上效果显著。对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，核素偶联药物提供了治疗的新选择，有时甚至作为唯一选择。同时，由于核素偶联药物结构上的特性，使得其可以实现诊断和治疗的闭环，即诊疗一体化，这也是核素偶联药物当前发展的大方向。诊疗一体化对即使用相同的配体结构，可以偶联分别用于诊断与治疗的核素（如镥-177与镓-68），在肿瘤可视化诊断、病人分选、疗效评估中相互配合使用。诊疗一体化的特点给核素药物治疗增加了独特优势，目前典型的实例为在Pluvicto获批的同时，诊断核药 Locametz（68Ga-PSMA-11）也被批准，用于伴随诊断。 RCDs药物作用机理2核素偶联药物的局限性和开发前沿相对于其他偶联药物，核药由于涉及放射性核素的使用，对于资质的要求非常高。与欧美国家相比，我国在医用核素的供应以及核药的品种上都有很大的差距，核药有巨大的发展空间。核素偶联药物的瓶颈之一就是产能问题，即便国外已上市产品，都面临产能不足的问题。诺华曾经宣布暂停Pluvicto对新患者的供应，就是因为产能受到限制，生产工厂已满负荷运行。造成这种产能限制的原因还在于与普通药物不同的是，由于核素的半衰期的制约（如在Pluvicto 中镥-177 的半衰期为6.6 d），核素偶联药物的“保质期”非常短暂，这对药物的配送和运送也提出了极大挑战。目前，全球核药相关企业都在为产能积累做准备。同时，在上游端的核素原料供应问题也是产能中的一大难题，尤其可能成为制约我国核药研发生产的“卡脖子”问题。目前一些主流的诊疗核素（例如镓-68、镥-177等）需要通过核反应堆或者加速器进行制备，且严重依赖进口，医用核素的国产化进程，任重且道远。如何更好地打破核素供应的壁垒，是核素偶联药物的开发前沿之一。同时，由于治疗性核素发射出的α或β粒子的杀伤性能本身没有选择性，如何找到选择性更高的靶点、如何发现性能更好的靶向配体、如何找到将核素更稳定地与靶向配体偶联的技术、如何更有效地调节核素偶联药物的体内药代动力学行为，都是核素偶联药物的开发前沿热点内容。尤其对于我国的核药企业，虽然产品研发处于较为早期的阶段，但仍要避免在药物开发靶点的选择上的“内卷”。如前所述，PSMA在80%的前列腺癌患者中均有高表达，且Pluvicto也呈现了出众的疗效，但我国和欧美国家在前列腺癌患者发病率的差别，造成市场需求有所差异。对标Pluvicto来开发仿制或者改良型核药，可能后期会面临供求关系失衡的局面。因此，寻求新的靶向配体筛选技术（例如基于人工智能方法），运用差异化的核素偶联技术（例如新的核素偶联分子的设计），选择更原创、更特异的疾病靶点，才是有利于核素偶联药物的良性发展途径。相较于热门靶标渐显拥挤的抗体偶联药物（antibody conjugated drugs，ADCs）赛道，RDCs 为我们提供了一个新的相对不拥挤的发展赛道。目前，学术界和工业界关于RDCs的研发正方兴未艾，进入临床试验的候选药物数量不断增加，但同时还存在着诸多问题限制其转化推广，如靶向性和特异性不高，非靶组织对放射性核素的摄取较高，靶与非靶比值较低；可供选择的医用放射性核素种类有限，且对核素射线能量、穿透力、半衰期等有严格要求；特别是RDCs的生物相容性和体内稳定性还有待进行深入考察。基于药物靶点结构设计和优化核素分子探针，建立PET/CT/NMR多模态融合成像，兼顾放射治疗联合化疗、光动力治疗、化学动力疗法等，有望解决肿瘤诊疗的隐匿性和耐药性等难题，为高效、特异性、生物活性稳定的新型RDCs的研发提供新思路。随着核医学的发展，RDCs集精准靶向和强力杀伤于一体，联合分子影像技术PET/CT“看得准、看得早、看得清”显像优势，将在肿瘤早期诊断、分期分型和治疗评估方面焕发出前所未有的巨大潜力和应用前景。2024年5月2日，诺华宣布收购核药生物技术公司Mariana Oncology，诺华支付10亿美元预付款，以及7.5亿美元里程碑金额。诺华将核药作为其肿瘤领域布局的核心，前两天刚刚与PeptiDream达成29亿美元扩展合作，共同开发大环态靶向核药。此次与Mariana的合作，进一步扩展了肿瘤靶向生物学为核心的靶向核药开发能力。Mariana的首发管线MC-339，为用于治疗小细胞肺癌的靶向核药。参考文献：[1] PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2023, 47(5): 324-336[2] PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2023, 47 (5): 321-323[3] Chinese Journal of NewDrugs2022,31(23)更多优质内容，欢迎关注↓↓↓