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Nature | 突破性
癌症
治疗:
RMC-7977
的活性状态
RAS
抑制作用
2024-04-11
·
生物探索
临床1期
临床终止
引言在近年来的肿瘤学研究中,RAS蛋白家族在
癌症
发生和发展中扮演着至关重要的角色,其中
KRAS
、
NRAS
和
HRAS
是其最为重要的成员。这些小GTP酶在细胞增殖、分化和死亡的调控过程中起着核心作用。尤其是
KRAS
基因的突变,在多种
癌症
,包括
胰腺癌(PDAC)
、
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
结直肠癌(CRC)
中发现有高频率的出现,因此,针对
KRAS
及其信号通路的治疗策略引起了广泛的研究兴趣。
RMC-7977
是一种新型的小分子化合物,它通过与
KRAS
蛋白结合,特别是G12V
KRAS
突变体,形成可逆的三元复合物,从而干扰
KRAS
与
RAS
结合域(RBD)的结合。研究表明,
RMC-7977
在细胞内具有活性,能够抑制
RAS
信号通路的激活,包括磷酸化
ERK
(pERK)和细胞增殖。此外,
RMC-7977
对所有表达
KRAS
的细胞具有抑制作用,但对于不依赖
RAS
的
BRAF(V600E)
表达的MEFs细胞则没有影响,这表明其抑制作用是
KRAS
依赖的。除了
RMC-7977
的细胞活性研究外,该化合物在动物模型中的抗
肿瘤
活性也引人注目。通过对869种人类
肿瘤
细胞系进行细胞活性测试,发现G12X
KRAS
突变型细胞系对
RMC-7977
特别敏感。此外,包括N
RAS
和
HRAS
突变型细胞系在内的其他
KRAS
野生型细胞系对
RMC-7977
也有反应,这进一步证明了
RMC-7977
广泛的潜在应用范围。值得注意的是,
RMC-7977
对
肿瘤
生长的抑制作用在长达90天的治疗中保持稳定,表明其具有持久的抗
肿瘤
活性。此外,与现有的
MEK
和
ERK
抑制剂相比,
RMC-7977
在临床上可能提供一种新的治疗
KRAS
突变
癌症
的策略。
RMC-7977
的开发为针对
KRAS突变的癌症
KRAS
突变的癌症治疗提供了新的希望。通过抑制
KRAS
依赖的信号通路,
RMC-7977
不仅在细胞水平上显示出强大的抑制效果,而且在动物模型中也表现出显著的抗
肿瘤
活性。这些研究结果为未来的
癌症
治疗提供了重要的基础,特别是对于那些传统治疗方法效果不佳的
KRAS
突变
癌症
患者。随着更多的临床数据的积累,
RMC-7977
的应用前景将进一步明朗化。(4月8日 Nature “Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy”)Highlights该研究的亮点在于发现并描述了
RMC-7977
,这是一种针对RAS蛋白(RAS proteins)的活跃状态下的突变型和野生型的广谱活性抑制剂。
RMC-7977
作为一种
RAS
(ON)多选择性抑制剂,展现了强大的临床前活性,尤其是针对携带G12X
KRAS
密码子12突变的
癌症
模型。此外,
RMC-7977
还能够抑制因
RAS
通路(
RAS
pathway)信号恢复而对
KRAS(G12C)抑制剂
KRAS(G12C)
抑制剂产生抗药性的
G12C KRAS癌症
KRAS
癌症模型的生长。该研究表明,
RAS
(ON)多选择性抑制剂能够靶向多种致癌和野生型
RAS
亚型,有望治疗广泛的
RAS依赖性癌症
RAS
依赖性癌症,这些
癌症
在临床上有很高的治疗需求。研究中提到的另一种相关的
RAS
(ON)多选择性抑制剂
RMC-6236
,目前正在进行临床评估,针对的是
KRAS突变的实体肿瘤
KRAS
突变的实体肿瘤患者(ClinicalTrials.gov:NCT05379985)。展示了
RMC-7977
如何通过多种机制抑制不同
RAS
变体的活跃状态。首先,化合物结构部分展示了化合物 1 的结构,其中CYPA结合基序以蓝色高亮显示。其次,三元复合物形成示意图显示了
RMC-7977
与CYPA之间的可逆结合(Kd1),以及该二元复合物与RAS之间的结合(Kd2)。接着,通过水的氢键网络部分表明
RMC-7977
的醚与RAS Y32的羰基之间形成了一个通过水的氢键网络(PDB ID: 8TBM)。在CYPA–RMC-7977结合部分,展示了涉及R55、吡嗪酸基团、F113、M61、双甲基基团、吡啶和F60的氢键。吡嗪的碱性氮与W121形成阳离子-π相互作用。由于与CYPA W121的氢键定位,RAS Y64与吡啶和吲哚基团形成π-π堆叠相互作用。SWI和SWII上的非极性侧链与
RMC-7977
形成疏水相互作用。三元复合物的结合方式在CYPA、KRAS和
RMC-7977
之间形成了一个开放的沟槽,该沟槽沿着Q61-G12-G13轴线。这个沟槽可以容纳致癌突变体中的大体积侧链,其中Q61、G12和G13的残基分别距离RMC-7977为3.5、7.5和9.7埃(PDB IDs: 8TBF, 8TBH, 8TBL 和 8TBM)。(Credit: Nature)
RAS
抑制依赖于CYPA,并且对多种
RAS
变异具有活性。a), b) 展示了
RMC-7977
处理后U2OS细胞中
KRAS
-CYPA复合物的形成及
KRAS
(G12V)-CRAF相互作用的破坏。这是通过时间序列实验来表达的,结果以最大信号百分比(% of max signal)来表示,并且展示了RAS-RAF抑制效力与多种
KRAS
变异形成三元复合物(tri-complex)之间的相关性(R²=0.7)。c) 通过CellTiter-Glo (CTG) 分析了在
RMC-7977
处理120小时后,具有低或高CYPA表达水平的NCI-H358细胞的增殖情况。结果表明,与对照组相比,
RMC-7977
对这些细胞的抑制作用与CYPA的表达水平有关。d) 使用液相色谱-质谱(LC-MS)分析了经过1小时RMC-7977处理的CYPA高表达和低表达NCI-H358细胞中RMC-7977浓度与培养基中RMC-7977浓度的比率。实验结果显示,这个比率在CYPA高表达细胞中明显高于低表达细胞(P=0.012)。e) 通过Western blot展示了表达指定
KRAS
变异或BRAF(V600E)的同源MEF细胞,在经过24小时的
RMC-7977
或DMSO处理后的结果。f), g) 通过pERK (AlphaLISA) (f) 和细胞增殖(CTG测定)(g) 水平来展示了经过4小时RMC-7977处理的人类癌细胞系(携带G12、G13或Q61突变的
KRAS
; Q61突变的
NRAS
;突变的
EGFR
;或BRAF V600E),与对照组相比,这些数据点显示了来自1至26次独立实验中的一次实验的生物学重复结果。这部分的数据强调了
RMC-7977
在抑制不同
KRAS
变异的癌细胞增殖中的效力,并揭示了它与CYPA蛋白相互作用的重要性,这对于
RMC-7977
的抗癌活性至关重要。(Credit: Nature)
RMC-7977
在对RAS-addicted的
癌症
模型中的广泛活性。a) 揭示了不同基因型的细胞系间曲线下面积(AUC)差异与双侧Wilcoxon检验的负对数P值之间的关系。这里的点代表变异基因,负的AUC值表示对治疗的敏感性,正的AUC值表示抗药性。b) 根据KRAS基因型的RMC-7977半抑制浓度(EC50),每个点代表一个细胞系。每组中的细胞系数量用括号标出。VUS代表未知意义的变异。c) NCI-H441
异种移植瘤
在一次口服给药10 mg/kg RMC-7977后的血液和瘤体内RMC-7977(绿色)及
DUSP6
mRNA(蓝色)的浓度。d) 携带NCI-H441 CDX瘤体的小鼠,每天一次口服给药10 mg/kg
RMC-7977
治疗28天的结果。虚线显示了初始的平均
肿瘤
体积。e)
KRAS(G12X)
异种移植模型在口服给药
RMC-7977
(10 f)
KRAS G12X
突变模型在每天一次口服10 mg/kg
RMC-7977
治疗下,
肿瘤
体积加倍时间的Kaplan-Meier分析(每组90只小鼠)。g) 使用载体对照、
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂(每2天一次口服给药20 mg/kg
RMC-4550
)、
MEK
抑制剂(每天一次口服给药2.5 mg/kg
cobimetinib
)、联合
SHP2
和
MEK
抑制剂(每2天一次口服给药20 mg/kg
RMC-4550
和每天一次口服给药2.5 mg/kg
cobimetinib
)或每天一次口服给药10 mg/kg
RMC-7977
治疗的CDX模型。NCI-H441(
KRAS G12V, NSCLC
KRAS
G12V, NSCLC)和HPAC(
KRAS G12D, PDAC
KRAS
G12D, PDAC)模型治疗了21天。SW620(KRAS G12V, CRC)治疗了28天。(Credit: Nature)Strategies研究首先通过基因编辑技术(CRISPR-Cas9)和功能遗传筛选(functional genetic screening)确定
KRAS
突变癌细胞系对
RAS
路径(
RAS
pathway)的依赖性,发现特定位置的
KRAS
突变(如G12位点的突变)与
RAS
致癌基因(oncogene)依赖性有关。这提示了以这些特定突变为靶点的治疗潜力。接着,通过结构引导设计(structure-guided design)和优化先前发现的小分子化合物,研究团队发现了
RMC-7977
,并通过与CYPA(cyclophilin A)结合形成二元复合物(binary complex),再与活跃状态的
RAS
蛋白结合,形成三元复合体(tri-complex),从而抑制
RAS
蛋白与其效应器相互作用,中断下游信号传导。为了验证
RMC-7977
的活性和选择性,研究人员利用了多种体外(in vitro)和体内(in vivo)模型,包括与
RAS
突变相关的多种
癌症
细胞系和小鼠模型。通过测定
RMC-7977
对这些模型中
RAS
信号通路激活状态的影响,以及对癌细胞增殖和
肿瘤
生长的抑制作用,验证了其作为
RAS
(ON)多选择性抑制剂(multi-selective inhibitor)的潜力。此外,研究还探索了
RMC-7977
对于
KRAS(G12C)抑制剂
KRAS(G12C)
抑制剂耐药的
G12C KRAS癌症
KRAS
癌症模型的治疗潜力,发现
RMC-7977
能够抑制因
RAS
路径信号重建而对
G12C抑制剂
产生耐药的癌细胞生长。总体来说,该研究通过一系列体内外实验和结构生物学方法,发展了一种新型的
RAS
抑制剂RMC-7977,其针对广泛的RAS变体具有潜在的治疗效果,为RAS相关
癌症
治疗提供了新的策略。Behind the ScenesRMC-7977对RAS-GTP活性的抑制潜力
RMC-7977
是一种具有广泛活性的可逆三元复合物(
RAS
inhibitor)抑制剂,针对活跃状态下的突变型和正常型
KRAS
、N
RAS
和
HRAS
变体(
RAS
variants)。通过形成与
CYPA(Cyclophilin A)
的二元复合物(binary complex),
RMC-7977
能有效地阻断
RAS
与下游效应物的相互作用,从而抑制
肿瘤
细胞中的RAS-GTP(Guanosine Triphosphate)信号传导。该药物展现了对
RAS依赖型肿瘤
RAS
依赖型肿瘤的强效活性,特别是针对带有G1
2X KRAS变异的癌症
KRAS
变异的癌症模型。
RMC-7977
的效力与选择性
RMC-7977
通过与CYPA形成的三元复合物机制,展现出对
KRAS
相比于
MRAS
和其他与
KRAS
高序列同源性的
RAS
家族小
GTPase
蛋白具有更高的效力。这种机制依赖于
RMC-7977
与CYPA之间的强相互作用,该相互作用能够重塑CYPA的表面并创建出具有高亲和力的CYPA-复合物-
KRAS
三元复合物。该三元复合物能够在空间上阻挡
KRAS
与效应蛋白之间的相互作用,从而阻断下游信号传导。
RMC-7977
的广泛活性与CYPA依赖性
RMC-7977
在多种
KRAS
变体上展示了广泛的活性,这归功于其对CYPA的依赖性。CYPA的结合对于
RMC-7977
抑制RAF-MEK-
ERK
信号通路和细胞增殖至关重要。研究表明,使用竞争性CYPA抑制剂或通过基因敲除
PPIA
(编码CYPA的基因)都能证实CYPA结合是
RMC-7977
在细胞中活性所必需的。然而,值得注意的是,这种依赖性并不妨碍药物对其他
RAS
信号通路抑制剂(如
trametinib
)的敏感性,这表明
RMC-7977
在
RAS
信号通路抑制上提供了一种独特的作用机制。
RMC-7977
在抗癌治疗中的潜力由于
RMC-7977
能够同时抑制
肿瘤
细胞中的致癌和正常
RAS
-GTP活性,它在治疗
RAS依赖型癌症
RAS
依赖型癌症中展现了巨大的潜力。特别是在那些对当前
RAS(G12C)
抑制剂产生抗性的
癌症
模型中,
RMC-7977
通过恢复
RAS
通路信号的抑制,显示出对这些抗性模型的有效性。这为
RAS(G12C)
抑制剂的耐药性问题提供了可能的解决方案,并为
RAS依赖型癌症
RAS
依赖型癌症的治疗开辟了新的途径。
RMC-7977
对
KRAS
变体细胞的作用谱研究表明
RMC-7977
是一种针对RAS蛋白活性状态的广谱抑制剂,具有针对突变型和野生型
KRAS
、
NRAS
和
HRAS
变体的高效活性。通过对不同的
KRAS
基因型细胞模型进行预临床测试,
RMC-7977
展示了对G12X
KRAS
突变的
肿瘤
模型具有强大的活性,特别是对那些因
RAS
通路信号恢复而对
KRAS(G12C)抑制剂
KRAS(G12C)
抑制剂产生抵抗的
G12C KRAS癌症
KRAS
癌症模型。pERK抑制的
KRAS
依赖性实验发现,
RMC-7977
能够抑制所有表达
KRAS蛋白
的细胞中的磷酸化细胞外
信号调节激酶(pERK)
水平。pERK作为
RAS
信号通路的关键组成部分,其抑制表明
RMC-7977
的抗
肿瘤
作用是通过直接作用于
KRAS
来实现的。尽管不同
KRAS
突变体之间存在细微但一致的差异,
RMC-7977
对各种
KRAS
基因型细胞的pERK抑制效果表明了其广谱的疗效。对G12X
KRAS
突变细胞的高度敏感性
RMC-7977
对G12X
KRAS
突变细胞株表现出特别高的敏感性,这可能与不同
肿瘤
中
KRAS
突变的生化特性有关。在G12X
KRAS
突变癌细胞中,
RMC-7977
不仅能够完全抑制pERK的活性,还能持续抑制RAF、
ERK
以及
ERK
底物
RSK
的磷酸化,表明其能够持久抑制
RAS
信号通路并诱导凋亡。这一发现强调了
RMC-7977
在针对特定
KRAS突变型肿瘤
KRAS
突变型肿瘤中的潜在临床价值,尤其是在其他RAS通路抑制剂治疗失败的情况下。
RMC-7977
的体内药效学和抗
肿瘤
活性
RMC-7977
作为一种创新的药物,其在体内模型中的药效学(pharmacodynamics)和抗
肿瘤
活性评估显示出了显著的效果。通过对NCI-H441
肿瘤
模型的研究,
RMC-7977
展现出了良好的药物动力学特性(pharmacokinetics),在给药后能迅速达到
肿瘤
组织,且在
肿瘤
组织中展现出较长的药物暴露时间。具体表现为,单次口服给药10 mg/kg
RMC-7977
后,能在8小时内最大限度地抑制
肿瘤
内
DUSP6
水平达91%,随后这一效果在48小时内逐渐减弱,与
肿瘤
中
RMC-7977
浓度的下降相一致。这种药效的持久性,指示了
RMC-7977
可能具有较广的治疗指数(therapeutic index)。CYPA蛋白在
肿瘤
中的作用值得注意的是,
CYPA (Cyclophilin A)
蛋白在
肿瘤
组织中的表达较正常组织有所增加。
CYPA
的高表达不仅在
肿瘤
的维持中扮演了重要角色,而且对于
RMC-7977
在
肿瘤
中的分布和细胞内保留也具有重要影响。在15种不同的细胞系中,CYPA的中位浓度为12.3 µM,且在
细胞源性异种移植瘤(cell line-derived xenograft, CDX)
肿瘤体内比在体外培养的相应细胞中表达更高。这一发现表明,
CYPA
的高表达可能为
RMC-7977
提供了高效的细胞内靶点,从而增强了其在
肿瘤
组织中的药效。潜在的局限性该研究虽然在RAS(ON)多选择性抑制剂
RMC-7977
的开发与评估方面取得了显著进展,但仍存在一些局限性。首先,虽然
RMC-7977
在体外(preclinically)展现出了针对
RAS依赖型肿瘤
RAS
依赖型肿瘤的强效活性,但其在临床环境中的疗效和安全性还需进一步验证。临床试验(clinical trials)的结果将对
RMC-7977
作为
癌症
治疗药物的潜力提供更加确凿的证据。其次,
RMC-7977
对于所有
KRAS
、
NRAS
和HRAS变体的广泛活性虽然是一个优势,但这种广谱性也可能导致非特异性作用(non-specific effects),从而影响其在特定
癌症
治疗中的应用。此外,尽管研究表明
RMC-7977
对于
KRAS(G12C)抑制剂
KRAS(G12C)
抑制剂耐药的
G12C KRAS癌症
KRAS
癌症模型具有抑制作用,但对于其他潜在耐药机制的有效性尚不清楚。最后,
RMC-7977
的作用机制涉及与CYPA的结合,这需要考虑CYPA在不同
肿瘤
和患者中的表达差异以及可能的变异,这些因素都可能影响
RMC-7977
的效果和适应症。潜在的研究方向
RMC-7977
和其他RAS(ON)多选择性抑制剂的进一步优化和评估:目前已经证明
RMC-7977
在抑制
RAS依赖性肿瘤
RAS
依赖性肿瘤中显示出潜力,尤其是针对不同RAS基因突变(包括
KRAS
、
NRAS
和
HRAS
)的
肿瘤
模型。未来的研究可以进一步优化这类药物的药效和安全性,以及探索它们在临床上的应用。抗药性机制的研究:尽管
RMC-7977
能够克服一些因
RAS
通路信号恢复而导致的抗药性,但
肿瘤
细胞可能会通过其他机制发展出对
RMC-7977
的抗性。研究这些潜在的抗药性机制,以及如何通过组合疗法或新型抑制剂来克服这些抗性,将是未来研究的重点。对
RAS
(ON)多选择性抑制剂与其他
癌症
治疗策略的联合应用的探索:考虑到
癌症
治疗的复杂性,将
RMC-7977
或其他RAS(ON)抑制剂与其他治疗手段(如化疗、免疫疗法或其他分子靶向疗法)结合使用,可能会提高治疗效果。未来的研究可以探索这些组合疗法的最佳方案和潜在益处。
RAS依赖性肿瘤
RAS
依赖性肿瘤的更深入理解:虽然
RAS
基因突变在许多
癌症
中很常见,但对
RAS
蛋白在
肿瘤
发展中的具体作用以及如何最有效地靶向
RAS
通路仍需更多了解。研究
RAS
基因家族在不同
癌症
和细胞环境中的作用,可以揭示新的治疗靶点和策略。原文链接Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, Tomlinson A, Seamon KJ, Mira A, Patrucco E, Goodhart G, Dilly J, Gindin Y, Dinglasan N, Wang Y, Lai LP, Cai S, Jiang L, Nasholm N, Shifrin N, Blaj C, Shah H, Evans JW, Montazer N, Lai O, Shi J, Ahler E, Quintana E, Chang S, Salvador A, Marquez A, Cregg J, Liu Y, Milin A, Chen A, Ziv TB, Parsons D, Knox JE, Klomp JE, Roth J, Rees M, Ronan M, Cuevas-Navarro A, Hu F, Lito P, Santamaria D, Aguirre AJ, Waters AM, Der CJ, Ambrogio C, Wang Z, Gill AL, Koltun ES, Smith JAM, Wildes D, Singh M. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature. 2024 Apr 8. doi: 10.1038/s41586-024-07205-6. Epub ahead of print. PMID: 38589574.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07205-6责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
-
适应症
肿瘤
胰腺癌
非小细胞肺癌
[+5]
靶点
RAS
KRAS
NRAS
[+14]
药物
RMC-7977
pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药)
RMC-6236
[+5]
标准版
¥
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