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覃文新/金浩杰团队利用CRISPR全基因组筛选,找到
肝癌
新弱点
2022-12-23
·
生物谷
基因疗法
核酸药物
替加环素
与
MEK
抑制剂或
EGFR
抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加,可彻底阻断
肝癌
细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后,研究团队在多种动物
肿瘤
模型中验证了
替加环素
联合
MEK
抑制剂或
肝癌
是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在过去十年中,随着第二代基因组测序技术迅速发展,人们对
肝癌
的遗传特征有了较全面的了解。大规模
肝癌
样本测序结果表明,
肝癌
发生发展过程中存在大量基因突变,如
TERT
启动子、
Wnt
/
β-catenin
信号通路基因(
CTNNB1
和
AXIN1
)和细胞周期调节相关因子(
TP53
、
CDKN2A
和
RB1
)等。
然而,与
黑色素瘤
中
BRAF
突变或
肺癌
中
EGFR
突变等不同,
肝癌
的这些突变尚无法进行有效靶向。目前已经上市的
肝癌
靶向治疗方法有限。因此,运用新技术新方法探索
肝癌
生物学特性、寻找新的分子靶点和有效治疗策略,是当前
肝癌
研究的重点和难点。
CRISPR基因编辑技术技术自2012年诞生以来,在基因编辑方面展现出强大的应用潜能。2014年,由此衍生来的CRISPR-Cas9功能基因筛选技术,已逐步成为探索基因功能、解析生物学过程与疾病发生发展机制以及发现疾病治疗靶点的重要手段。
近日,
上海交通大学医学院附属仁济医院
/
上海市肿瘤研究所
覃文新研究员和金浩杰研究员团队在《柳叶刀》旗下期刊 EBioMedicine 在线发表了题为:Sustained activation of
EGFR
-ERK1/2 signaling limits the response to
tigecycline
-induced mitochondrial respiratory deficiency in liver cancer 的研究论文。
该研究通过使用全基因组CRISPR-Cas9高通量筛选技术,发现靶向干预
肿瘤
细胞线粒体翻译过程具有重要的
肝癌
治疗潜力。而
EGFR
-ERK1/2信号通路的持续激活可导致
肝癌
细胞对线粒体翻译抑制剂替加环素不敏感。因此,
MEK
抑制剂或
EGFR
抑制剂与
替加环素
联用可发挥协同效果,有望为
肝癌
患者提供一种新的联合治疗方案。
Preview
来源: 生物谷
真核生物的线粒体中存在独立的翻译体系,人体的线粒体核糖体负责合成13个组成氧化磷酸化复合物的基本蛋白亚基。在正常细胞中,异常翻译蛋白聚集物对线粒体功能是有害的,会破坏细胞中化学能的稳态。然而,
肿瘤
细胞和正常细胞中的线粒体功能存在很大的差异。越来越多的证据表明,高水平的线粒体翻译过程可参与支持多种类型
肿瘤
细胞的生物能量需求。
在这项研究中,研究团队首先通过CRISPR-Cas9方法对2种常见
肝癌
细胞系的19114个基因进行筛选,分析出哪些是对
肿瘤
细胞生长与存活重要的基因,结果鉴定出455个共有的
癌症
基因靶标。进一步对上述筛选获得的基因靶标进行聚类分析发现,其中26个基因都与
肝癌
细胞的线粒体翻译过程相关,提示线粒体翻译过程可能是
肝癌
的适应性弱点,靶向干预该过程具有
肝癌
治疗潜力。
替加环素
是FDA唯一批准的甘环素类抗生素,已被证明可特异地抑制线粒体翻译过程。为了验证CRISPR-Cas9筛选结果,研究团队通过检测11株
肝癌
细胞对
替加环素
的敏感性,发现其中8株
肝癌
细胞对
替加环素
敏感,仅有3株
肝癌
细胞对
替加环素
极不敏感。为了进一步解决少部分
肝癌
细胞对
替加环素
不敏感的问题,研究团队通过使用包含了1957个FDA批准药物的化合物库进行筛选,发现
MEK
抑制剂明显提高
替加环素
对
肝癌
细胞的体外抑制作用。
为了进一步阐明
肝癌
细胞耐受替加环素作用的分子机制,研究团队对替加环素处理的
肝癌
细胞进行了转录组测序、受体酪氨酸激酶阵列分析及酶联免疫吸附测定,发现替加环素不敏感
肝癌
细胞在替加环素作用下,
EGFR
的两种配体AREG和
EREG
自分泌增多并激活
EGFR
-ERK1/2信号通路,进而导致
MYC
下游糖酵解相关酶
己糖激酶2(HK2)
、
丙酮酸激酶2(PKM2)
和
乳酸脱氢酶(LDHA)
表达及活性增强。此外,研究团队还发现EGFR-ERK1/2-MYC信号轴可通过激活
丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)
部分维持线粒体翻译功能。
因此,替加环素与
MEK
抑制剂或
EGFR
抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加,可彻底阻断
肝癌
细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后,研究团队在多种动物
肿瘤
模型中验证了
替加环素
联合
MEK
抑制剂或
EGFR
抑制剂的
肝癌
协同治疗效果。
Preview
来源: 生物谷
上海交通大学医学院附属仁济医院
/
上海市肿瘤研究所
博士生周洋洋、助理研究员王思颖和博士生吴维为论文共同第一作者。
上海交通大学医学院附属仁济医院
/
上海市肿瘤研究所
覃文新研究员、金浩杰研究员、荷兰癌症研究所Rene Bernards教授以及东方肝胆外科医院袁声贤副主任为论文共同通讯作者。
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机构
上海仁玑医院管理有限公司
商丘肿瘤防治研究所
适应症
肺癌
肝癌
肿瘤
[+1]
靶点
MEK
EGFR
TERT
[+13]
药物
替加环素
标准版
¥
16800
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