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前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年1月5日【蛋白质-配体结合相互作用】J. Chem. Inf. Model. | 通过比较复杂结构建模的蛋白质-配体结合相互作用的高质量数据集2024年1月5日【机器学习】J. Med. Chem. | PatentNetML：利用网络科学和机器学习预测专利中关键化合物的新框架2024年1月5日【蛋白质组学】ACS Chem. Biol. | 通过化学蛋白质组学研究对两种NNMT双基质抑制剂的比较分析：揭示非常规SAM类似物片段在提高选择性方面的作用2024年1月5日【SARS-CoV-2】ACS Appl. Nano Mater. | 可解释的机器学习揭示基于金纳米岛表面增强拉曼散射的检测机制，用于SARS-CoV-2抗原检测2024年1月4日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 利用基于结构的药物发现方法发现人二氢乙酸脱氢酶的纳米摩尔抑制剂2024年1月3日【分子对接】ACS Omega | 利用药效团模型、分子对接、MD模拟和DFT分析探索柑橘植物化学物质作为乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的潜在抑制剂具体信息，请滑动下方文字1.【蛋白质-配体结合相互作用】高质量的蛋白质配体复合物结构为在原子水平上理解非共价结合相互作用的本质提供了基础，并使基于结构的药物设计成为可能。然而，与广阔的化学空间相比，实验确定的复杂结构是稀缺的。在本研究中，我们通过比较复杂结构建模构建了BindingNet数据集，该数据集包含69,816个具有实验结合亲和力数据的高质量蛋白质-配体复杂结构。BindingNet为研究蛋白质-配体相互作用提供了有价值的见解，允许对结构类似物的结构-活性关系进行视觉检查和解释。它还可以用于评估基于机器学习的评分函数。我们的研究结果表明，在BindingNet上训练的机器学习模型可以减少由埋藏的溶剂可达表面积引起的偏差，正如我们之前在pdbind数据集上训练的模型所发现的那样。我们还讨论了改进BindingNet的策略及其在分子对接方法和配体结合自由能计算方法的基准测试中的潜在应用。BindingNet是pdbinding的补充，构建了一个充分和公正的蛋白质配体结合数据集，可以在http://bindingnet.huanglab.org.cn上免费获得。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c01170DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c011702.【机器学习】专利在药物研究和开发中发挥着至关重要的作用，使人们能够及早获得未发表的数据，并提供独特的见解。识别专利中的关键化合物对于发现新的先导化合物至关重要。本研究收集了包括1555项专利的综合数据集，涵盖1000个关键化合物，以探索预测这些关键化合物的创新方法。我们的新型PatentNetML框架集成了网络科学和机器学习算法，结合了网络测量、ADMET特性和物理化学特性，构建了健壮的分类模型来识别关键化合物。通过模型解释和对三个引人注目的案例研究的分析，我们展示了PatentNetML在揭示各种专利中隐藏的模式和联系方面的潜力。虽然我们的框架是开创性的，但我们承认它在应用于偏离假定中心模式的专利时的局限性。这项工作为未来的研究工作奠定了良好的基础，旨在有效地识别有希望的候选药物并加快制药行业的药物发现。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01893DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c018933.【蛋白质组学】非常规的s -腺苷- l-蛋氨酸(SAM)模拟物具有增强的疏水性，是开发SAM依赖性甲基转移酶的细胞有效抑制剂作为靶向治疗的适应性构建块。我们最近通过使用一种非常规的SAM模拟物发现了烟酰胺n -甲基转移酶(NNMT)的细胞有效双底物抑制剂。为了深入研究非常规SAM模拟物的选择性影响，我们采用化学蛋白质组学方法在内源性蛋白质组中评估了两种有效的NNMT抑制剂LL320 (Ki, app = 6.8 nM)和II399(含有非常规SAM模拟物Ki, app = 5.9 nM)。我们首先以LL320和II399为母体化合物，合理设计和合成了固定化探针1和2。与这些探针相关的蛋白质网络的系统分析揭示了一个全面的景观。值得注意的是，NNMT成为最受欢迎的药物，证实了这两种抑制剂的高选择性。同时，我们发现了LL320(38)和II399(17)的其他相互作用蛋白，展示了与这些化合物相关的复杂选择性谱。后续实验证实LL320与RNMT、DPH5和SAHH相互作用，而II399与SHMT2和MEPCE相互作用。重要的是，与LL320相比，在II399中加入非常规的SAM模拟物可以提高选择性。我们的研究结果强调了选择性分析的重要性，并验证了非常规的SAM模拟物作为一种可行的策略来创建SAM依赖性甲基转移酶的高选择性和细胞渗透性抑制剂。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschembio.3c00531DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschembio.3c005314.【SARS-CoV-2】在这项研究中，我们引入了一种简化的表面增强拉曼散射(SERS)纳米生物传感器，利用监督机器学习方法精确检测SARS-CoV-2抗原。该生物传感器由金纳米岛偶联4-氨基噻吩拉曼报告蛋白和抗sars - cov -2抗体制成。通过整合特征选择和学习算法，即逻辑回归、线性判别分析和支持向量机，我们在抗原检测中达到了96%到100%的高精度。此外，我们采用基于决策树和随机森林算法的多维校准空间概念，确定了潜在的检测机制。这种具有可解释机器学习的分析使我们能够深入了解为什么我们的简化纳米生物传感器与之前的三明治型免疫传感器相比，对SARS-CoV-2的灵敏度较低。这里提出的结果强调了监督机器学习在SERS生物传感中的潜力，它可以应用于任何类型的诊断。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsanm.3c05848DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsanm.3c058485.【药物发现】我们使用基于结构的药物发现方法来鉴定人类二氢酸脱氢酶(DHODH)的新抑制剂，DHODH是治疗癌症、自身免疫性和炎症性疾病的治疗靶点。在急性髓性白血病的情况下，以前发现的DHODH抑制剂尚未成功地应用于临床。因此，仍然迫切需要新的抑制剂来替代目前的治疗标准。我们的目标是鉴定新的DHODH抑制剂。在项目的早期阶段，我们执行了预过滤步骤，以省略PAINS和Lipinski违反者。这丰富了数据集中具有较高的有利口服药物潜力的化合物。在Glide SP对接评分的指导下，我们从ChemBridge EXPRESS-pick文库中发现了20个结构独特的化合物，它们抑制DHODH的IC50值在91 nM到2.7 μM之间。其中10种化合物降低了MOLM-13细胞活力，其IC50值在2.3 ~ 50.6 μM之间。在生化表征过程中，化合物16 (IC50, DHODH = 91 nM)比已知的DHODH抑制剂teriflunomide (IC50, DHODH = 130 nM)更有效地抑制了DHODH，为未来的hit-to-lead优化工作提供了一个有希望的框架。化合物17 (IC50, MOLM-13 = 2.3 μM)在降低MOLM-13细胞系存活率方面效果最好。这些发现的化合物为开发和优化新型DHODH抑制剂提供了良好的起点。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01358DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c013586.【分子对接】背景:结构-活性关系(SAR)被认为是发现因基因突变引起的乳腺癌潜在拮抗剂的有效方法。由于各种拮抗化合物的发现，传统SAR在预测新型拮抗剂方面面临着重大挑战。方法与结果:在预测乳腺癌拮抗剂时，采用可行的互补方法对从柑橘种子中分离的植物化学物质进行了多步骤筛选。通过Flare项目建立了三维定量构效关系(3D-QSAR)模型，其中进行了构象分析、药效团生成和化合物比对。通过3D-QSAR模型的开发，获得了10个命中化合物。为探索活性化合物对共晶抑制剂的作用机制，通过Molegro软件(MVD)进行分子对接分析，鉴定先导化合物。三个新蛋白，即1T15、3EU7和1T29，显示出最好的Moldock得分。通过分子动力学模拟来评估对接研究的质量。根据对接研究中与受体的结合亲和性，获得了3个先导化合物(豆甾醇P8、环氧佛手摩素P28和皂角素P29)，并通过SwissADME在线服务进行了吸收、分布、代谢和排泄(ADME)研究，证明P28和P29是抗乳腺癌活性最高、毒性最低的变构抑制剂。然后，利用密度泛函理论(DFT)对活性化合物的反应性、硬度和柔软度进行了测量。结论:这种植物化学物质的多步骤筛选通过3D-QSAR使用耀斑，对接分析和DFT研究揭示了高可靠性的乳腺癌拮抗剂。本研究有助于为开发新的BRCA1和BRCA2抑制剂提供适当的指导。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsomega.3c05098DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsomega.3c05098上下滚动查看更多药企动态2023年1月5日【纽伦捷生物】纽伦捷生物完成数千万元pre-A轮融资2023年1月5日【罗氏】罗氏抗流感药「玛巴洛沙韦干混悬剂」在华获批上市2023年1月4日【BridGene】BridGene与Galapagos进行战略合作，发现靶向肿瘤的小分子药物2023年1月4日【驯鹿生物】驯鹿生物和Umoja共同开发即用型体外和体内细胞与基因疗法2023年1月3日【罗氏】罗氏制药罗视佳®再添新适应症，为中国新生血管性AMD患者带来新的曙光2023年1月3日【勃林格殷格翰】超20亿美元！勃林格殷格翰与瑞博生物合作开发NASH siRNA疗法各动态具体信息，请滑动下方文字1.【纽伦捷生物】2024年1月5日，纽伦捷生物医药科技（苏州）有限公司（以下简称“纽伦捷生物”）宣布已于2023年12月完成数千万元Pre-A轮融资。本轮融资由上海科技创业投资股份有限公司领投，武汉百赢、上海司南园科、上海生物医药公共技术服务有限公司等机构跟投，纽伦捷生物创始股东（包括核心团队）亦战略性追加投资。本轮融资将用于进一步加速公司的研发进展及团队建设等工作。链接网址请戳我2.【罗氏】1月5日，国家药监局网站显示，罗氏的抗流感药玛巴洛沙韦干混悬剂获批上市，适用于儿童单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。玛巴洛沙韦（Xofluza）是罗氏和盐野义合作开发的一款First-in-Class口服抗病毒药物，服用一次即可见效，可治疗对奥司他韦耐药的病毒株和禽流感病毒株。链接网址请戳我3.【BridGene】1月4日，BridGene Biosciences宣布与Galapagos签订战略合作与许可协议。根据合作协议， BridGene将利用其化学蛋白质组学平台IMTAC™，发现针对合作靶点的新型小分子药物候选物。双方将合作推进这些分子成为临床候选物，而Galapagos拥有开发和商业化的独家权利。链接网址请戳我4.【驯鹿生物】1月4日，驯鹿生物和Umoja Biopharma宣布进一步深化战略合作，共同开发即用型体外和体内细胞与基因疗法。此前，驯鹿生物与Umoja于2022年11月就达成协议，双方将结合驯鹿生物的嵌合抗原受体（CARs与Umoja的iCIL平台合作开发下一代即用型的细胞疗法。链接网址请戳我5.【罗氏】2024年1月3日，罗氏制药宣布，中国国家药品监督管理局正式批准眼科注射双特异性抗体罗视佳®（Vabysmo®，通用名：法瑞西单抗）用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。罗视佳®是全球首个双通路眼底创新治疗药物，其同时靶向抗血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的双重作用机制和持久性优势可以在抑制新生血管生成的同时增强血管稳定性，改善患者长期视力获益和生活质量。这是继不久前获批的糖尿病黄斑水肿（DME）后，罗视佳®在国内获得的第二项适应症，有望为我国nAMD患者提供全新的治疗选择。链接网址请戳我6.【勃林格殷格翰】1月3日，勃林格殷格翰与苏州瑞博生物及瑞博国际研发中心宣布，将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。根据双方合作条款，瑞博除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年2月28-29日 举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日 上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年4月18-19日 举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月27-28日 举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方： 上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

*仅供医学专业人士阅读参考说到尿苷，大家可能并不陌生，但你知道假尿苷（ψ）吗？假尿苷是尿苷的同分异构体，在基因转录过程中，假尿苷会在假尿苷合成酶的催化下，替代特定尿苷的位点，形成一种修饰，这一过程也被称之为假尿苷化。假尿苷作为RNA中最丰富的修饰核苷酸，在人类mRNA中普遍存在。它不仅能改变RNA的二级和三级结构、增加碱基堆集的数量、影响基因表达的速度和精度，还能提高碱基配对概率和蛋白质产量，在生物学功能方面具有重要意义。不过这种替代并不一定是一件好事。近年来，不少研究显示，假尿苷化失调可能与一些癌症的生长和转移存在关联，其中，有学者在肝细胞癌（HCC）患者中观察到假尿苷合成酶1（PUS1）水平升高的现象，且这一现象与患者不良预后有关，但具体PUS1是如何影响HCC进展的，还不清楚。近期，中山大学附属第三医院肖振东团队发表了的一篇文章，揭示了PUS1促进HCC进展的机制。他们发现，PUS1可将假尿苷嵌入到一些致癌基因（IRS1、c-MYC、SHMT2和MDM2）的mRNA上，提高了这些mRNA的翻译效率，进一步增加了IRS1、c-MYC、SHMT2和MDM2的蛋白水平，最终促进了HCC的进展。研究发表在《肝病学》上[1]。论文首页截图为了探究PUS1与HCC进展之间的关系，研究人员首先分析了TCGA数据集，结果发现，在包括HCC在内的14个癌肿中均能观察到PUS1表达上调的现象。UALCAN在线分析进一步表明，PUS1表达上调与HCC分期和分级更差显著相关。从KM曲线中，研究人员同样发现，高表达PUS1的患者整体生存率和无病生存率均较差。随后研究人员在分析23对HCC患者肿瘤组织和邻近正常组织样本后发现，PUS1在肿瘤组织中的表达水平的确高于邻近正常组织。为了进一步分析PUS1在HCC发展过程中的作用，研究人员通过高压水动力尾静脉注射（HTVi）构建了小鼠原发HCC模型。结果发现，和人类类似，相较正常组织，小鼠肿瘤组织中也出现PUS1表达上调的现象。当研究人员敲除PUS1并重新构建HCC小鼠模型后发现，与对未敲除的对照组相比，PUS1敲除小鼠肿瘤体积明显变小了。相反，当PUS1过表达时，相比对照组，过表达PUS1的小鼠肿瘤体积又明显变大了。这也意味着，PUS1在小鼠HCC发展中起到了一个推动的作用。敲除PUS1、过表达PUS1的小鼠的肿瘤体积接下来，研究人员又进行了体外实验，在一系列可检测到PUS1表达的人类HCC细胞系中，研究人员选取了HCCLM3和PLC/PRF/5这两个细胞系来验证PUS1的促癌能力。在建立稳定敲除PUS1的细胞后，研究人员发现，PUS1的缺失显著抑制了HCC细胞的增殖，异种移植小鼠模型的结果也进一步验证了这一发现，即敲除PUS1后，小鼠肿瘤体积和重量明显减少。相反，当研究人员建立稳定过表达PUS1细胞系后发现，PUS1的过表达明显增加了HCC细胞的活性，在异种移植小鼠模型中，PUS1过表达后，小鼠肿瘤生长速度比对照组更快。以上体内外研究结果显示，PUS1的过表达的确促进了HCC细胞的增殖。异种移植后小鼠肿瘤变化情况PUS1毕竟是一种假尿苷合成酶，可以修饰mRNA。所以研究人员猜想，PUS1促进HCC进展可能与PUS1导致的假尿苷化有关。为了验证这一猜想，研究人员进行了点印记分析，评估了HCC细胞中mRNA的假尿苷水平。结果发现，过表达PUS1会导致HCC细胞中mRNA假尿苷水平上升，而敲除PUS1则会导致假尿苷水平下降。随后通过突变PUS1的活性位点，研究人员发现，活性丧失后的PUS1就不会促进HCC细胞增殖了。机制上，研究人员通过STAMP技术（检测蛋白质-RNA相互作用的方法，可将PUS1融合到胞嘧啶脱氨酶APOBEC1上，定位假尿苷化的mRNA靶点）发现，PUS1可将假尿苷嵌入到一些致癌基因（IRS1、c-MYC、SHMT2和MDM2）的mRNA中，来提高这些mRNA的翻译效率，从而增加这些致癌基因的蛋白水平，最终促进了HCC的进展。研究机制图总之，该研究从分子水平上揭示了PUS1促进HCC进展的机制，即PUS1通过介导mRNA假尿苷化来调控致癌基因的翻译，促进HCC的发展。这一发现也给基于RNA修饰的HCC治疗策略提供了理论基础。参考文献:[1]Hu, Yan-Xia1; Diao, Li-Ting1; Hou, Ya-Rui1; Lv, Guo2; Tao, Shuang1; Xu, Wan-Yi1; Xie, Shu-Juan3; Ren, Ya-Han1; Xiao, Zhen-Dong1. PUS1 promotes hepatocellular carcinoma via mRNA pseudouridylation to enhance the translation of oncogenic mRNAs. Hepatology ():10.1097/HEP.0000000000000702, November 28, 2023.本文作者丨张金旭

替加环素与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加，可彻底阻断肝癌细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后，研究团队在多种动物肿瘤模型中验证了替加环素联合MEK抑制剂或 肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在过去十年中，随着第二代基因组测序技术迅速发展，人们对肝癌的遗传特征有了较全面的了解。大规模肝癌样本测序结果表明，肝癌发生发展过程中存在大量基因突变，如 TERT 启动子、Wnt/β-catenin信号通路基因（CTNNB1和AXIN1）和细胞周期调节相关因子（TP53、CDKN2A和RB1）等。 然而，与黑色素瘤中BRAF突变或肺癌中EGFR突变等不同，肝癌的这些突变尚无法进行有效靶向。目前已经上市的肝癌靶向治疗方法有限。因此，运用新技术新方法探索肝癌生物学特性、寻找新的分子靶点和有效治疗策略，是当前肝癌研究的重点和难点。 CRISPR基因编辑技术技术自2012年诞生以来，在基因编辑方面展现出强大的应用潜能。2014年，由此衍生来的CRISPR-Cas9功能基因筛选技术，已逐步成为探索基因功能、解析生物学过程与疾病发生发展机制以及发现疾病治疗靶点的重要手段。 近日，上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所覃文新研究员和金浩杰研究员团队在《柳叶刀》旗下期刊 EBioMedicine 在线发表了题为：Sustained activation of EGFR-ERK1/2 signaling limits the response to tigecycline-induced mitochondrial respiratory deficiency in liver cancer 的研究论文。 该研究通过使用全基因组CRISPR-Cas9高通量筛选技术，发现靶向干预肿瘤细胞线粒体翻译过程具有重要的肝癌治疗潜力。而EGFR-ERK1/2信号通路的持续激活可导致肝癌细胞对线粒体翻译抑制剂替加环素不敏感。因此，MEK抑制剂或EGFR抑制剂与替加环素联用可发挥协同效果，有望为肝癌患者提供一种新的联合治疗方案。 真核生物的线粒体中存在独立的翻译体系，人体的线粒体核糖体负责合成13个组成氧化磷酸化复合物的基本蛋白亚基。在正常细胞中，异常翻译蛋白聚集物对线粒体功能是有害的，会破坏细胞中化学能的稳态。然而，肿瘤细胞和正常细胞中的线粒体功能存在很大的差异。越来越多的证据表明，高水平的线粒体翻译过程可参与支持多种类型肿瘤细胞的生物能量需求。 在这项研究中，研究团队首先通过CRISPR-Cas9方法对2种常见肝癌细胞系的19114个基因进行筛选，分析出哪些是对肿瘤细胞生长与存活重要的基因，结果鉴定出455个共有的癌症基因靶标。进一步对上述筛选获得的基因靶标进行聚类分析发现，其中26个基因都与肝癌细胞的线粒体翻译过程相关，提示线粒体翻译过程可能是肝癌的适应性弱点，靶向干预该过程具有肝癌治疗潜力。 替加环素是FDA唯一批准的甘环素类抗生素，已被证明可特异地抑制线粒体翻译过程。为了验证CRISPR-Cas9筛选结果，研究团队通过检测11株肝癌细胞对替加环素的敏感性，发现其中8株肝癌细胞对替加环素敏感，仅有3株肝癌细胞对替加环素极不敏感。为了进一步解决少部分肝癌细胞对替加环素不敏感的问题，研究团队通过使用包含了1957个FDA批准药物的化合物库进行筛选，发现MEK抑制剂明显提高替加环素对肝癌细胞的体外抑制作用。 为了进一步阐明肝癌细胞耐受替加环素作用的分子机制，研究团队对替加环素处理的肝癌细胞进行了转录组测序、受体酪氨酸激酶阵列分析及酶联免疫吸附测定，发现替加环素不敏感肝癌细胞在替加环素作用下，EGFR的两种配体AREG和EREG自分泌增多并激活EGFR-ERK1/2信号通路，进而导致MYC下游糖酵解相关酶己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶2（PKM2）和乳酸脱氢酶（LDHA）表达及活性增强。此外，研究团队还发现EGFR-ERK1/2-MYC信号轴可通过激活丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）部分维持线粒体翻译功能。 因此，替加环素与MEK抑制剂或EGFR抑制剂联合方案减少了代偿性糖酵解水平的增加，可彻底阻断肝癌细胞中糖酵解与氧化磷酸化之间的能量平衡过程。最后，研究团队在多种动物肿瘤模型中验证了替加环素联合MEK抑制剂或EGFR抑制剂的肝癌协同治疗效果。 上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所博士生周洋洋、助理研究员王思颖和博士生吴维为论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所覃文新研究员、金浩杰研究员、荷兰癌症研究所Rene Bernards教授以及东方肝胆外科医院袁声贤副主任为论文共同通讯作者。