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▎药明康德内容团队编辑 昨日，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准其“first-in-class”疗法Journavx（suzetrigine）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物，是疼痛治疗领域的重要里程碑。虽然阿片类药物是治疗疼痛的常用药，但是它们的潜在副作用和上瘾风险促使业界研发人员转向开发非阿片类的止痛药物。近日在Nature Reviews Drug Discovery上发表的文章表示，Journavx的批准有望促进一类全新止痛药物类型的涌现，为患者带来更为多样化的治疗选择。 聚焦钠离子通道 疼痛是一种严重的常见健康问题。仅在美国，每年就有超过8000万人需使用药物治疗中度或重度疼痛，其中接近4000万人使用阿片类药物。阿片类药物虽然在止痛方面有良好的效果，但是伴随着恶心、便秘、呼吸抑制等副作用，并且有上瘾的风险。因此，非阿片类药物是疼痛治疗的重要研发方向。 电压门控钠离子通道（NaV）是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。在2004年，NaV1.7首先获得了药物研发人员的关注，因为人类遗传学的研究发现，编码这一通道的SCN9A基因上的功能获得性突变会导致持续疼痛，后续研究发现SCN9A上的失活性突变则会让个体对疼痛不敏感。分子生物学研究显示NaV1.7、1.8、1.9离子通道主要在感知痛觉的神经细胞中表达。这些证据显示，靶向这些靶点可能在外周阻断疼痛信号传导。 然而，针对NaV1.7的开发并不顺利，主要原因是NaV离子通道家族成员的结构具有很高的相似性。而其它NaV离子通道在心血管、呼吸和神经元功能方面具有重要作用。因此，发现以高度选择性靶向特定NaV离子通道亚型的化合物成为药物开发的主要挑战。 Vertex公司选择了NaV1.8离子通道作为突破口。这个离子通道在疼痛中的作用也得到了人类遗传学证据的验证。通过开发一种可在生理相关环境下研究钠离子通道的体外系统，Vertex的研究人员分析伴随离子通道开关的快速构象变化，从而发现新的潜在结合位点。 研究人员把药物的选择性放在首要位置，Vertex的高级研究副总裁Paul Negulescu博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示，“其它人可能觉得10倍到100倍的选择性就够了，我们觉得选择性需要达到1万倍以上才能确保药物不会抑制其它NaV离子通道。”Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。 提供全新的疼痛治疗选择 在两项3期临床试验中，suzetrigine的止痛效果得到了验证，其中一项研究针对腹壁整形术（abdominoplasty）患者，另一项则针对拇囊炎切除术（bunionectomy）患者。在接受腹部整形手术患者中进行的3期临床试验中，suzetrigine达到试验的主要终点，与安慰剂相比，药物组患者48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）显著降低，SPID48的平均差异为48.4（95% CI：33.6，63.1；P<0.0001）。此外，患者在手术48小时后的数值疼痛评分量表（NPRS）评分与基线相比也显著降低。而在接受拇囊炎切除手术的患者中，该疗法亦达成主要终点，SPID48的平均差异为29.3（95% CI：14.0，44.6；P=0.0002）。 ▲Suzetrigine（曾名为VX-548）达到试验主要终点（图片来源：Vertex官网） 虽然suzetrigine的止痛效果并没有超越已有的阿片类药物，但是它的获批代表着对靶向NaV1.8离子通道开发镇痛药物这一策略在监管方面的验证。Paul Negulescu博士表示suzetrigine只是这类药物的开端。Vertex公司的新一代NaV1.8抑制剂VX-993已经进入2期临床开发阶段。多家公司也在开发基于抑制NaV离子通道的止痛药物。其中，Latigo Bio公司的LTG-305靶向NaV1.8通道的一个全新位点，它的1期临床试验已经启动。AlgoTherapeutix公司的ATX01是一款NaV1.7、1.8、1.9抑制剂。它被设计为外用药，从而可能避开与全身用药相关的潜在副作用。 ▲部分处于临床开发阶段的非阿片类止痛药物（数据来源：参考资料[2]，药明康德内容团队制图） 拓展疼痛治疗靶点 治疗其它疼痛类型——包括慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛——可能还需要NaV以外的新靶点。美国国家神经疾病与中风研究所（NINDS）前临床疼痛研究办公室主任Michael Oshinsky博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示。 他指出，脊髓和大脑中的疼痛回路通常参与慢性疼痛，而这些回路超出了NaV靶向疗法的作用范围，后者主要作用于外周神经。同时，新近研究表明，在没有组织损伤或感觉神经损伤的情况下，患者仍可能感受到疼痛。这意味着需要一系列不同的靶点和治疗策略。 包括渤健（Biogen）和礼来（Eli Lilly and Company）在内的大型医药公司正在努力满足这些需求。礼来公司针对多个靶点开展了研发项目，其中包括P2X7的小分子抑制剂，以及一种清除生长因子上皮调节蛋白（epiregulin）的抗体。这两种疗法目前均处于治疗慢性疼痛的2期临床试验阶段。 初创公司也在积极投入这一领域。Axonis公司最近成功融资1.15亿美元，用于推进其钾-氯共转运体KCC2的增强剂进入临床试验，目标适应症包括慢性疼痛和其他中枢神经系统疾病。 美国国立卫生研究院（NIH）旗下的“长期终结成瘾”（HEAL）计划也在寻找止痛的新靶点。该计划下的疼痛治疗开发项目专注于加速止痛候选药物的发现和开发，并推进至中后期临床试验。 该计划的候选药物之一是EC5026，一种可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，由EicOsis公司开发。该公司认为，抑制sEH可促进一类减少疼痛和炎症的脂肪酸的持续作用。该公司计划在脊髓损伤引起的神经病理性疼痛中测试该药物。 结语 业界专家表示，靶向NaV1.8离子通道在治疗疼痛方面的成功有望吸引资本关注这一创新靶点。此外，具有创新机制止痛药物的获批也可能激发投资者对针对其它创新靶点的在研止痛药物的关注。期待这些在研止痛疗法在临床试验中展现潜力，早日为疼痛患者带来更多治疗选择。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), a First-in-Class Treatment for Adults With Moderate-to-Severe Acute Pain. Retrieved January 31, 2025, from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class [2] Kingwell. (2024). NaV1.8 inhibitor poised to provide opioid-free pain relief. Nature Reviews Drug Discovery, Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-024-00203-3 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

【导读】 新辅助免疫化疗（nICT）极大地改变了可手术食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗格局，但影响肿瘤对nICT反应的因素尚不清楚。在这项研究中，使用单细胞RNA测序与T细胞受体测序配对，团队分析了接受nICT治疗的ESCC患者的组织，并表征了肿瘤微环境的背景。 2024年10月22日，中国医学科学院肿瘤医院高树庚团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Single-cell sequencing reveals immune features of treatment response to neoadjuvant immunochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。 研究结果强调了CXCL13作为辅助治疗提高免疫治疗疗效的潜力， 确定了LRRC15 CAFs和SPP1巨噬细胞的富集是免疫治疗耐药的关键标志物。这些发现为未来研究改善ESCC免疫治疗反应的最佳策略，提供了理论依据。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-52977-0 关于食管癌 01 食管癌（EC）是全球第七大最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）几乎占EC病例的90%，本质上是高度恶性的，在东亚尤其普遍。由于其症状不明显，大多数ESCC患者在晚期被诊断出来，导致5年总生存率低于20%。对于可切除的局部晚期ESCC患者，新辅助放化疗（nCRT）后进行食管切除术是目前的标准护理治疗，与单独手术相比，生存率更高。 新辅助免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断（ICB），显示出卓越的临床益处，并改变了各种实体瘤的治疗模式。对于晚期转移性ESCC，免疫化疗已被美国食品和药品监督管理局批准为一线治疗。新辅助免疫化疗（nICT）已显示出对可手术的局部晚期ESCC的有希望的益处，在不增加手术并发症发生率的情况下，实现高达50%的pCR率。 这项研究将scRNA-seq与scTCR-seq配对，以研究18名接受nICT治疗的ESCC患者的细胞生物学和动力学。研究结果表明，CD8 Tex-CXCL13在应答者的治疗前肿瘤中显著富集，并且在相应的治疗后样本中，显示出更明显的祖细胞耗竭表型。这项研究阐明了对nICT治疗的不同反应的免疫特征， 这对增强ESCC中的抗PD-1疗效具有潜在意义。 SPP1巨噬细胞和高表达SPP1的肿瘤细胞，是治疗后ESCC免疫治疗耐药的标志物 02 与接受nICT治疗的ESCC反应者相比，团队观察到Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1在治疗后无反应者中显著富集。scCODA分析还显示，Macro-SPP1、Macro-EREG和Macro-STMN1的浸润水平相对较高。而亚群Macro-SLC40A1则显示出相反的分布。这些证据证明，SPP1巨噬细胞可以促进肿瘤进展，介导TME重塑并限制对PD-L1阻断的反应。一致地，Macro-SPP1上调的DEGs显示与TME重塑相关的信号通路显著富集，包括细胞因子/趋化因子介导的信号通路和白细胞迁移。细胞间相互作用分析，揭示了Macro-SPP1与治疗后反应者和非反应者中的各种T细胞簇之间，存在不同的通信网。 在nICT治疗期间，反应者中Macro-SPP1的浸润水平显著下降；而与治疗后无反应者相比，Macro-SPP1的浸润水平显著降低。在治疗后的ESCC中，发现Macro-SPP1和CD4 Treg-TNFRSF4之间存在显著的正相关，但在治疗前样本中则没有，这表明两个簇之间的相互作用，可能是由免疫化疗诱导的。这些发现揭示了Macro-SPP1是ESCC中免疫治疗耐药性的关键标志物，这可能通过细胞间相互作用激活Tregs并抑制CTL。 凋亡信号通路的调节和对氧化/化学应激的反应显著富集，表明对细胞毒性T细胞和铂类化疗药物诱导的细胞凋亡耐药。与反应者相比，团队还发现SPP1在治疗后无反应者的残留肿瘤细胞中高表达。预计无反应者的残留ESCC肿瘤细胞，与CD8 Tn、CD8 Tex和CD8 Tem细胞的相互作用潜力增强。在TCGA-ESCA队列中，SPP1的高表达水平，成为重要的预后危险因素。在ESCC-nICT队列中，治疗后样本的SPP1表达，也是免疫化疗反应的重要预测因子。总之， SPP1巨噬细胞和高度表达SPP1的肿瘤细胞，是治疗后ESCC对免疫治疗耐药的标志物。 SPP1除了是免疫治疗反应的关键预测因子外，还与TME内的细胞毒性CD8 T细胞相互作用，最终限制抗肿瘤免疫。 SPP1作为免疫治疗耐药性的重要标志物。 总结 03 主要发现： 1. CD8 T细胞（Tex）的终末耗竭和CD4调节性T细胞（Tregs）引起的高耐受性，是ESCC对免疫治疗耐药的主要因素； 2. 无反应者治疗后CD8 Tex-CXCL13浸润水平显著升高，且这些细胞对PD-1/PD-L1抑制剂的反应性有限； 3. 无反应者中CD4 Treg-TNFRSF4显著增加，与免疫抑制性特征相关，表明消除Treg障碍可能提高nICT疗效。 CXCL13的角色： 1. CD8 Tex-CXCL13在反应者中的预处理样本中深入渗透，可能作为nICT治疗效果的预测因子； 2. CXCL13的基线富集可能通过促进肿瘤相关三级淋巴结构（TLS）的形成和成熟，使肿瘤对免疫治疗敏感； 3. rmCXCL13能显著增强抗PD-1治疗在ESCC小鼠模型中的疗效。 CAFs和巨噬细胞的作用： 1. 治疗无反应者中升高的肿瘤相关成纤维细胞（tCAF-MMP11）与免疫治疗耐药性密切相关，并与CD4 Treg-TNFRSF4细胞比例正相关； 2. LRRC15 CAFs可能通过招募和激活免疫抑制性CD4 Tregs，来限制免疫治疗效果； 3. SPP1巨噬细胞和高度表达SPP1的肿瘤细胞是ESCC中免疫治疗耐药的关键标志物，可能通过靶向CD44抑制CD8 T细胞活化。 参考资料： 1.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021). 2.Chen, W. et al. Cancer statistics in China, 2015. CA A Cancer J. Clin. 66, 115–132 (2016). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769文章来源：小张聊科研导语为帮助类器官研究领域的学者提供理论基础和前沿知识，小学社特地整理了近期发表的高分文章，涉及到心脏、乳腺、视网膜等不同类器官的研究，希望能为有需要的老师们提供更多的研究思路。人类心脏类器官：当前应用和未来前景Eur Heart J. IF: 39.3/Q1.2023 Dec 16:ehad841. doi: 10.1093/eurheartj/ehad841.心血管疾病 (CVD) 每年导致全球范围内高达 1800 万人的死亡，已成为了主要的死亡原因。在研究 CVD 的机制、评估心脏安全性以及开发新疗法的过程中，传统的动物和细胞模型被广泛应用。然而，值得注意的是，约 90% 在动物模型中开发的药物在临床试验中遭遇失败，其中约 45% 是由于意外的人体毒性，特别是心脏毒性。这突显了当前模型的局限性，并强调了对于更复杂工具的需求，以更好地研究人类疾病并加速从实验室到临床的转化过程。近年来，随着干细胞技术的重大突破，类器官已成为一种强大的工具，为解决这一问题提供了新的可能性。类器官是一种三维的微型器官样结构，能够模拟真实器官的结构和功能。与传统的二维细胞培养物相比，类器官为研究提供了更具生理相关性的模型。垂体干细胞：过去、现在和未来的前景Nat Rev Endocrinol. IF: 40.5/Q1. 2023 Dec 15. doi: 10.1038/s41574-023-00922-4.在垂体细胞中，表达转录因子SOX2的细胞被视为干细胞，因为它们具备自我更新的能力，并且能分化为多种类型的垂体激素产生细胞，形成类器官。虽然创伤和生理挑战能够激活垂体干细胞，但细胞的恢复数量并不完全，而且随着年龄的增长，动员干细胞的能力逐渐减弱。目前，关于这些限制的基础机制尚不明确。干细胞的静息与激活受到多种信号通路的调节，包括由WNT、Hippo以及多种细胞因子介导的信号通路。然而，这些通路之间的相互作用机制仍需进一步研究。垂体类器官可由人类或小鼠的胚胎干细胞或人类诱导多能干细胞形成。人垂体类器官的移植已成功诱导垂体切除小鼠释放皮质酮，从而提高了其在治疗应用上的潜力。目前，垂体类器官有潜力评估单个基因和遗传变异对体内外激素产生的影响，为垂体干细胞生物学和垂体器官发生领域的研究提供了强有力的工具。本文概述了垂体干细胞功能的最新发现，并强调了未来研究的重要方向。通过深入探究这些方向，有望为垂体干细胞生物学和相关领域带来更大的突破。培养皿中的 NEN：源自患者的类器官生物库揭示了神经内分泌肿瘤的潜在新治疗机会Cancer Cell. IF: 50.3/Q1. 2023 Dec 11;41(12):2014-2016. doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.006.神经内分泌肿瘤是一种较为罕见的癌症，其治疗选择和临床前模型相对有限。在最新一期的《Cancer Cell》杂志中，Dayton等人成功建立了一个来源于患者的肿瘤类器官生物库，该库包含了肺低级别神经内分泌肿瘤（LNET）和高级别神经内分泌肿瘤（LCNEC）。利用独特的生态位扰动和药物反应测定技术，他们成功识别出了新的生物标志物依赖性治疗漏洞，为神经内分泌肿瘤的治疗提供了新的思路和靶点。基于网格树的分析揭示了患者源性类器官药物反应的基质调节Cell. IF: 64.5/Q1. 2023 Dec 7;186(25):5606-5619.e24. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005.在个性化治疗中，患者来源的类器官（PDO）具备模拟反应的能力，但当前的筛选技术仍有局限，无法深入揭示药物反应机制和肿瘤微环境细胞对治疗性能的影响。为突破这一困境，研究人员开发了一种高度复用的质谱平台。该平台能够以单细胞分辨率精确测量结直肠癌（CRC）PDO和癌症相关成纤维细胞（CAFs）中超过2500个样本的翻译后修饰（PTM）信号、DNA损伤、细胞周期活性以及凋亡对疗法反应。同时，研究团队还研发出一种名为 "Trellis" 的方法，能够对数千个单细胞数据进行综合比较，从而分析患者和微环境特异性药物反应。利用这一方法，研究人员发现，在化疗难治性 PDO 中，靶向细胞周期阻滞和 DNA 损伤的药物效应仍较为常见。然而，药物诱导的细胞凋亡现象较为稀少，且在不同患者之间存在差异，并与癌细胞 PTM 信号转导情况相吻合。此外，研究还发现 CAFs 能够调节 PDO 的可塑性，将增殖性结肠干细胞（proCSCs）转变为慢周期复苏性结肠干细胞（revCSCs），从而降低癌细胞对化疗的敏感性。这些发现为进一步优化个性化治疗方案提供了重要依据。结肠干细胞极化的致癌表象Cell. IF: 64.5/Q1. 2023 Dec 7;186(25):5554-5568.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004.为了深入研究细胞内在和外在信号对细胞命运的共同调控，研究团队系统地分析了受到结直肠癌（CRC）致癌基因突变、微环境中的成纤维细胞和巨噬细胞、基质配体以及信号抑制剂影响的1107个结肠类器官培养物。通过多重单细胞分析，研究揭示了由癌基因和基质配体的组合所决定的细胞分化表型的变化。研究发现，从成纤维细胞诱导的Clusterin (CLU)+ revival结肠干细胞（revCSC）到癌基因驱动的LRIG1+过度增殖CSC（proCSC）的转变是一个逐步的过程。这一转变受到WNT3A和TGF-β驱动的YAP信号减少以及KRASG12D或基质EGF/Epiregulin激活的MAPK/PI3K通量增加的调控。此外，研究发现APC丢失和KRASG12D共同限制了revCSC的进入，并破坏了proCSC命运中的基质-上皮通讯，从而影响上皮细胞的命运。这些研究结果表明，致癌突变通过影响细胞外在调节因素，如基质-上皮通讯，来主导细胞命运的稳态分化过程。这一发现对于深入理解癌症发生和发展的机制，以及开发更有效的癌症治疗方法具有重要意义。体外重建动态乳腺小腺以实现正常生理和肿瘤发生Nat Methods. IF: 48.0/Q1.2023 Dec;20(12):2021-2033. doi: 10.1038/s41592-023-02039-y.类器官培养在正常组织重建和疾病建模中得到了广泛应用，然而，构建出能在稳态条件下模仿体内结构、大小和功能的类器官仍具有挑战性。本研究团队成功开发出一种长期成体干细胞衍生的乳腺迷你培养系统，该系统具有强大的三维生长能力，能再现正常乳腺的形态、规模、细胞背景和转录异质性。这种系统的自组织能力和产物的稳定性是由细胞外基质、环境信号和动态生理周期的协同作用决定的。这些迷你腺体能够反应激素，概括整个产后乳房发育过程，包括青春期、发情周期、哺乳期和恢复期。研究团队还观察到，这些微型腺体维持了乳腺干细胞的存在，并且还可以在谱系追踪测定中重现从胚胎双能性到出生后单能性的命运转变。此外，在诱导小腺体中癌基因表达后，研究团队在小鼠模型中观察到体外和体内肿瘤的发生。本研究提供了一个实验系统，可支持动态微型乳腺，用于研究生理相关的复杂生物过程。用于细胞和类器官培养的具有 DNA 编码粘弹性的动态基质Nat Nanotechnol. IF: 38.3/Q1.2023 Dec;18(12):1463-1473. doi: 10.1038/s41565-023-01483-3.在三维细胞和类器官培养中，粘弹性基质的机械支撑作用至关重要。然而，目前常用的基质材料在控制关键细胞指导特性方面尚显不足。针对这一问题，研究团队研发出一种基于DNA文库的全合成水凝胶，名为DyNAtrix。该水凝胶与超高分子量聚合物自组装，实现了动态DNA交联。通过调整DNA序列信息，DyNAtrix的粘弹性、热力学和动力学参数得以实现计算可预测和系统控制。此外，其热激活特性允许哺乳动物细胞均匀包埋。更值得一提的是，应力松弛时间可调节至四个数量级，从而模拟活体组织的机械特性。DyNAtrix具有自愈性、可打印性、高稳定性、良好的细胞和血液相容性，以及可控降解性等优势。在人间充质基质细胞、多能干细胞、犬肾囊肿和人滋养层类器官培养物中，基于DyNAtrix的培养展现出高活力、增殖和形态发生。因此，DyNAtrix作为一种可编程且多功能的精密矩阵，为生物力学、生物物理学和组织工程等领域提供了先进的技术手段。人类视网膜类器官发育的多模式时空表型分析Nat Biotechnol. IF: 46.9/Q1.2023 Dec;41(12):1765-1775. doi: 10.1038/s41587-023-01747-2.人类多能干细胞产生的类器官为研究发育和疾病提供了实验体系，然而，其在不同空间尺度和分子模式上的定量测量存在不足。为了弥补这一缺陷，本研究对视网膜类器官和原代成人视网膜组织进行了多重蛋白质图谱的构建。研究团队开发了一种工具包，可对祖细胞和神经元的位置、细胞外和亚细胞成分的空间排列进行可视化，并揭示每个类器官和原代组织的整体模式。此外，研究团队还获取了单细胞转录组和染色质可及性的时间过程数据集，并推断了类器官发育背后的基因调控网络。为了更深入地探索类器官模式和视网膜神经节细胞（RGC）的空间邻域，研究团队将基因组数据与空间分段的细胞核整合到多模态图谱中。研究结果突出了与RGC细胞死亡相关的途径，并表明视网膜类器官中的镶嵌遗传扰动为细胞命运的调控提供了新的见解。来自多个身体部位的患者源性神经内分泌肿瘤类器官的药物生长依赖性和肿瘤进化分析Cancer Cell. IF: 50.3/Q1. 2023 Dec 11;41(12):2083-2099.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2023.11.007.神经内分泌肿瘤（NEN）涵盖了高分化神经内分泌肿瘤（NET）和低分化神经内分泌肿瘤（NEC）。不幸的是，NEN患者的治疗方案选择有限，部分原因在于缺乏精准的模型以供参考。为了解决这一难题，研究团队从肺部NET构建了患者源性肿瘤类器官（PDTO），并进一步从一种尚未被深入研究的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）亚型中衍生出PDTO，这种亚型的肿瘤可源自身体多个部位。值得关注的是，PDTO能够维持其亲本肿瘤的基因表达模式、肿瘤内异质性和进化过程。通过药物敏感性分析，研究团队提出了一个假设，即ASCL1可能是LCNEC对BCL-2抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。此外，研究团队还发现肺NET PDTO对EGF的依赖性。这些发现与独立队列研究中的结果相吻合，大约50%的肺部NET表达EGFR。综上所述，该研究为肺NET子集的可操作漏洞提供了有力证据，并突显了这些PDTO模型的实用性。使用空间排列的腹侧中脑-纹状体-皮质组合体对人类多巴胺能系统进行体外建模Nat Methods. IF: 48.0/Q1.2023 Dec;20(12):2034-2047. doi: 10.1038/s41592-023-02080-x.在运动控制和奖励相关认知过程中，腹侧中脑的多巴胺能神经元起到了关键作用，它们将信息传递至纹状体和皮质。在帕金森病中，黑质纹状体中的多巴胺能神经元发生退化，导致患者运动功能出现障碍。而中皮质边缘中的多巴胺能神经元功能障碍则与成瘾和神经精神疾病紧密相关。然而，由于缺乏适当的模型和人体材料获取的困难，对人类多巴胺能系统的发育和选择性神经变性的研究受到限制。为了解决这一问题，研究团队开发了一种人体体外模型，即空间排列的腹侧中脑-纹状体-皮质类器官（MISCO）。这种模型概括了多巴胺能神经元的关键方面，有助于研究它们的成熟、神经支配和功能。这不仅对细胞治疗具有重要意义，也为成瘾研究开辟了新的道路。研究团队详细介绍了如何生长腹侧中脑、纹状体和皮质类器官，以及如何将这些组织在定制嵌入模具中线性融合。他们报告了MISCO中与纹状体和皮质组织形成功能性远程多巴胺能连接的情况，并证实了注射的腹侧中脑模式祖细胞可以成熟并支配该组织。利用这些组合体，研究团队对多巴胺能回路进行了扰动研究，发现长期可卡因治疗会导致持久的形态、功能和转录变化，这些变化在停药后仍持续存在。这一发现为研究人类多巴胺能细胞的移植、电路重建以及药物对人类多巴胺能系统的影响提供了新的思路和方法。点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769