细胞治疗的应用前景及面临的挑战

2024-02-21

细胞疗法免疫疗法上市批准临床2期临床1期

细胞治疗是一种新型的治疗模式，近年来得到了迅速的发展。其基本原理是通过采集人体自身的免疫细胞，经过体外培养，使其数量增多、靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体中，以杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变细胞等。细胞治疗技术已经被广泛用于多种治疗领域，例如在癌症治疗、神经系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病等都具有广阔的应用前景，但同时也面临着一些挑战。推荐阅读：最全细胞疗法分类详解一文详述细胞治疗的发展历程及基本流程免疫细胞治疗的应用前景免疫细胞治疗作为一种新型的治疗方法，在肿瘤性疾病等领域具有广阔的应用前景和巨大的潜力。除了我们所熟知的CAR-T治疗外，免疫细胞治疗还包括多种其他疗法，CAR-NK疗法、TCR-T疗法、TIL疗法、CAR-Treg疗法、LAK疗法、CIK疗法等。CAR-T目前，CAR-T疗法在血液肿瘤领域成效显著，特别是靶向CD19的CAR-T疗法已被证实能有效治疗B细胞性恶性肿瘤。研究表明CAR-T细胞技术对晚期复发难治性急性淋巴细胞白血病的治疗有效率可达到90%，对慢性淋巴细胞白血病和部分B细胞淋巴瘤的治疗有效率大于50%。这为血液肿瘤治疗带来新希望。在实体瘤领域，研究者们针对癌胚抗原(CEA)、HER-2、EGFR、GPC3等靶点开展了CAR-T细胞治疗研究。通过使用第二代或第三代CAR-T，并引入共刺激信号如CD28和CD137，显著增强了CAR-T细胞的增殖、存活和杀伤能力。在免疫细胞治疗产业中，CAR-T细胞治疗领域的产业化程度最为成熟。目前，已有6款CAR-T治疗产品获FDA批准上市另外还有4款CAR-T产品在国内获批上市CAR-NK相较于CAR-T细胞治疗，CAR-NK细胞治疗展现出显著的优势。CAR-NK细胞通过多样化的肿瘤杀伤途径，例如细胞脱粒、激活凋亡途径以及介导抗体依赖性细胞毒性作用，全面而高效地攻击肿瘤细胞。异体CAR-NK移植不会引发移植物抗宿主病，从而提高了治疗的安全性。由于CAR-NK细胞不分泌IL-1、IL-6等炎症因子，因此不会引发细胞因子风暴效应，从而进一步降低了治疗过程中的潜在风险。相较于CAR-T，CAR-NK细胞在体内的存活周期较短，这大大降低了产生长期不良反应的可能性。由于实体瘤对抗原依赖型CAR-NK细胞较为敏感，使得CAR-NK细胞疗法在实体瘤治疗中有显著的优势，为实体瘤患者提供了新的治疗希望。这些优势使得CAR-NK细胞治疗在肿瘤免疫治疗领域具有广阔的应用前景。除此之外，CAR-NK细胞治疗在其他疾病领域也取得了一定进展，例如在治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤 I/Ⅱ期的临床试验研究，达到了73%(8/11)客观缓解率，且所有患者均未发现CRS、神经毒性和移植物抗宿主病等副作用。更值得一提的是，CAR-NK在新冠肺炎的防治方面取得了显著且积极的疗效。TCR-TTCR-T疗法，全称为“T细胞受体工程化T细胞疗法”，利用基因编辑技术，将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）基因导入患者自身的T细胞中，使其表达外源性TCR，从而赋予细胞特异性杀伤肿瘤的能力。作为一种具有人类白细胞抗原（HLA）限制性的肿瘤抗原特异性治疗方法，TCR-T细胞治疗在早期主要关注癌-睾丸抗原，如gp100、纽约食管鳞状细胞癌等。然而，近年来，肿瘤新生抗原已成为TCR-T TCR-T靶标选择的新热点，展示了该疗法在肿瘤免疫治疗中的广阔前景。在TCR-T TCR-T细胞疗法技术方面，今年来也也取得了一系列令人鼓舞的进展。例如PACT Pharma公司的imPACT技术可识别肿瘤突变T细胞，产生特异性T细胞对抗新抗原，对黑色素瘤有杀伤作用，并进入I期临床。香雪精准医疗公司的TCR-T细胞治疗产品在中国进行I期临床试验，部分患者有反应和肿瘤坏死，安全性可控。LionTCR公司针对肝癌开展了个性化HBV特异性TCR-T治疗，I期临床试验显示一定疗效。这些新技术为肿瘤治疗提供新可能。TILTIL疗法，即肿瘤浸润性淋巴细胞疗法，是一种前沿的肿瘤免疫治疗方法，通过收集并扩增患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），再回输给患者，使其特异性地攻击肿瘤细胞。目前TIL疗法已在黑色素瘤、结直肠癌和卵巢癌等恶性肿瘤治疗中取得显著成效。相较于CAR-T和TCR-T等免疫细胞治疗，TIL治疗也具有独特的优势：TIL治疗的核心在于其由能够识别癌细胞中多种抗原的T细胞构成，因此，它能够利用多个靶点协同作用，引发针对癌细胞的细胞毒性反应。由于TIL治疗采用的细胞是自然迁移至肿瘤部位的淋巴细胞，这使得TIL治疗在安全性方面相较TCR-T TCR-T、CAR-T等免疫细胞治疗更具优势，研究人员尚未观察到其脱靶效应和CRS。干细胞治疗的应用前景干细胞治疗是一种具有广阔应用前景的医学技术。它的核心在于利用干细胞的超强分化、更新和修复能力，为多种疾病的治疗提供了新的可能性。胚胎干细胞胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）是从早期胚胎（原肠胚期之前）或原始性腺中分离出来的一类细胞。它们具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性，无论在体外还是体内环境，ES细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。科学家们通常通过添加特定的生长因子或小分子化合物来调控干细胞内部的信号传导通路，从而精准地引导胚胎干细胞分化为多种类型的细胞，例如神经元细胞、胶质细胞、肝细胞、胰岛细胞、精子和卵子细胞、心肌细胞、血液细胞以及小肠上皮细胞等。2012年，科研人员首次成功地证实了利用人胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞（RPE）来治疗老年性黄斑变性是安全的且有效的。2013年，法国科学家Menasche开始探究使用源自人胚胎干细胞的心肌前体细胞治疗急性心脏病的可行性和安全性。2015年，Menasche团队公布了首例使用胚胎干细胞衍生的心肌前体细胞治疗急性心脏疾病的临床试验结果。他们为一名为心功能Ⅲ级的老年糖尿病患者（已行冠状动脉搭桥术）的心室壁表面固定了心包片细胞补片，使患者的心脏功能显著改善。间充质干细胞间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是干细胞家族的重要成员，属于成体干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富。但相对于其他成体干细胞，间充质干细胞具有强大的增殖能力和多分化潜能。间充质干细胞具有干细胞的共性，即自我更新和多向分化能力。在适宜条件下，它可以分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。在骨组织工程中，异体脐带血间充质干细胞与透明质酸混合植入关节缺损部位可改善膝关节炎预后。在心血管疾病中，间充质干细胞条件培养基可修复心肌缺血再灌注损伤，其释放的外泌体是主要再生因子。因此，脐带间充质干细胞外泌体是治疗心肌梗死的新选择。在神经系统疾病中，间充质干细胞可稳定分化为神经细胞。在糖尿病中，脐带血间充质干细胞可抑制淋巴细胞功能，为1型糖尿病提供有前景和安全的治疗方法。间充质干细胞是一种具有广泛应用前景的干细胞类型，也已经有不少产品获批上市。诱导多功能干细胞诱导多功能干细胞（iPSCs）是一种通过基因重编程技术将成体细胞转化为具有类似于胚胎干细胞（ESCs）多能性的细胞类型。这一技术的突破性发现使得科学家们能够在实验室中创建出具有特定细胞类型的干细胞，从而有望为疾病治疗、药物筛选和再生医学等领域带来革命性的变革。与胚胎干细胞相比，诱导多功能干细胞具有许多优势。诱导多功能干细胞可以从患者自身的细胞中获得，因此不存在免疫排斥的问题，也没有伦理争议。诱导多功能干细胞可以在实验室中大量扩增，从而提供足够的细胞来源用于疾病治疗。由于诱导多功能干细胞来源于患者自身的细胞，因此它们可以携带患者的基因信息，这使得它们成为个性化医疗的理想选择。2012年，有研究人员将镰状细胞贫血患者体细胞转化为诱导多功能干细胞并分化为红细胞，评估了其功能和成熟程度，为血液疾病治疗提供新途径。2012年，科学家发现帕金森病患者的诱导多功能干细胞分化出的多巴胺能神经元对caspase-3激活途径更敏感。2013年，家族性和散发性阿尔茨海默病患者的iPS细胞被成功转化为神经细胞，用以研究发病机制。2013年，科研人员成功将前列腺和泌尿系统细胞重编程为Pro-iPS和UT-iPS细胞，它们展现出更强的向前列腺上皮细胞和膀胱细胞细胞分化的能力，为再生医学提供了新的思路。诱导多功能干细胞作为一种新型的干细胞来源，具有巨大的应用前景和潜力。随着技术的不断发展和完善，相信它们将在未来的医学领域中发挥越来越重要的作用。免疫细胞治疗发展面临的挑战免疫细胞治疗也面临一些挑战和问题。其中，如何获得足够数量和质量的免疫细胞、优化细胞制备工艺以及解决免疫逃逸和耐药性问题等是当前亟待解决的关键问题。此外，免疫细胞治疗还需要考虑伦理和法规的考量，确保患者的权益和隐私得到尊重和保护。从技术层面来说，免疫细胞治疗主要面临以下问题：靶点选择困难，缺乏有效的肿瘤特异性抗原作为靶点CAR-T细胞在肿瘤组织中的浸润量较少CAR-T细胞在实体瘤中存活时间较短肿瘤微环境可能抑制CAR-T细胞的杀伤能力从临床应用来说，靶向正常组织引起的免疫毒性是一个重要的问题，因为免疫细胞在攻击肿瘤细胞的同时，也可能对正常组织造成伤害，可能引发如CRS和神经毒性等副作用。从产品生产上来说，细胞治疗较长的生产周期、高昂的成本以及难以企及的定价，使这种新兴疗法的患者可及性有限，商业化困难。因此，免疫细胞治疗作为新兴的生物疗法，虽然在抗击多种疾病尤其是肿瘤方面展现出巨大潜力，但其实际应用仍挑战重重。干细胞治疗发展面临的挑战干细胞治疗的发展是一个涉及多个领域和方面的复杂过程。随着科学技术的不断进步和医学需求的日益增长，干细胞治疗的发展前景广阔，但同时也面临着诸多挑战。技术层面的挑战是核心问题，主要体现在以下几个方面：治疗机制的不明确性：尽管干细胞具有巨大的治疗潜力，但其具体的作用机制和治疗效果仍需进一步深入研究。目前对于干细胞如何发挥作用、如何与宿主组织整合等关键问题仍缺乏明确答案。定向迁移和归巢的挑战：为了实现干细胞在受损组织或病变部位的有效聚集和发挥作用，需要解决干细胞的定向迁移和归巢问题。目前，关于如何引导干细胞准确到达目标部位并发挥治疗作用，仍需要进一步的探索和研究。干细胞来源和质量的稳定性问题：干细胞的来源和质量对于治疗效果至关重要。然而，目前干细胞的来源不稳定，质量难以保证，这限制了干细胞治疗的应用范围。因此，如何建立稳定、可靠的干细胞来源和质量控制体系，是干细胞治疗发展中亟待解决的问题。细胞衰老问题：在干细胞体外扩增过程中，细胞的衰老是一个不可忽视的问题。随着细胞传代次数的增加，干细胞的质量和活性会逐渐下降，这会影响治疗效果。因此，如何延缓干细胞衰老、保持其活力和功能，是干细胞治疗发展中需要解决的关键问题。商业化和产业化方面的挑战也是干细胞治疗发展面临的挑战之一。目前，干细胞治疗仍处于研究和试验阶段，尚未形成大规模的商业化和产业化。要实现干细胞治疗的商业化和产业化，需要解决诸如技术转化、成本控制、市场推广等问题。伦理和法规方面的挑战也不容忽视。干细胞来源的伦理问题，如胚胎干细胞的获取和使用，涉及人类生殖和遗传等问题，一直是干细胞研究的热点和争议点。此外，干细胞治疗的法规和标准也需要不断完善和规范，以确保干细胞治疗的安全性和有效性。总结免疫细胞治疗和干细胞治疗作为新兴的生物疗法，在医学领域展现出广阔的应用前景，但仍面临技术、伦理、法规和商业化等方面的挑战。为了推动这两种治疗方法的进一步发展，需要政府、科研机构、医疗机构、企业和社会各界共同努力，加强合作和沟通，克服挑战，实现其潜力，为更多患者带来福音。参考文献：《细胞治疗：技术与产业》识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。