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当传统治疗无效时，晚期癌症患者是否还有其他保命选择？答案是肯定的。即使传统治疗节节败退，TIL细胞疗法仍为绝境中的患者劈开一条重生之路！ 一位42岁的Ⅳ期结膜黑色素瘤患者，在接受手术、伊匹单抗和纳武单抗治疗后病情持续恶化，肿瘤甚至转移至腹部淋巴结。2024年8月，患者完成TIL细胞输注治疗。治疗后， 其体内肿瘤反应良好，未出现严重副作用。PET扫描清晰显示，肿瘤体积正显著缩小 （详见下图）。 治疗短短两周，患者便以良好的状态出院 ，眼中重燃对生活的期望：“我已经准备好回到职场，拥抱重新点亮的人生！”肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士更是指出：“随着TIL细胞持续发挥作用，日夜不休地在体内清剿残余癌细胞，治疗效果有望随时间进一步提升”！ 事实上，除了这一成功案例，国内外多项研究揭示，潜伏于肿瘤组织周边的TIL细胞，已在多种实体瘤治疗领域展现出潜力，为晚期/转移性实体瘤患者带来了新的曙光与选择！ ▲图源“Cleveland Clinic”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 一、晚期黑色素瘤新希望，TIL细胞疗法让近半数患者肿瘤缩小，6个月OS率超80% 转移性黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，对化疗、放疗等传统疗法具有高度耐药性。对于晚期（IIIc期和IV期）患者，达卡巴嗪、替莫唑胺等化疗方案的反应率与生存率均不尽人意。因此，迫切需要寻求新的治疗方案。 令人振奋的是，全球权威期刊《临床癌症研究》发表的一项II期临床试验（NCT00338377）带来重要突破：自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，为一线、二线治疗失败的转移性黑色素瘤患者提供了有效方案，并带来了新的生存希望！ 本次研究共纳入31例中位年龄为46岁的黑色素瘤患者，所有患者入组后，先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的淋巴细胞清除预处理，随后接受体外扩增的TIL回输及白细胞介素-2（IL-2）治疗。 结果显示：依据免疫相关缓解标准（irRC）， 48.4%（15/31）的患者实现客观临床缓解 ，其中 12例肿瘤负荷减少超70%，4例可测量的肿瘤负荷减少了100% （图2）。 有2例（6.5%）患者更是奇迹般达到完全缓解（CR，即肿瘤完全消失） 。 ▼所有接受治疗的患者（31例）可测量肿瘤负荷百分比变化的瀑布图 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，31例患者的 中位无进展生存期（PFS）为7.6个月 （ 95%CI：4.1-22.2个月 ，详见下图B）。在15例（60%）有缓解的患者中， 9例（90%）的无进展生存期超过12个月，展现出疗效的持久性。 研究结束时，中位总生存期（OS）未达到（详见下图A）。 6个月OS（中位总生存）率达81% （95%CI：62%-91%）， 6个月PFS（中位无进展生存）率达57% （95%CI：38%-73%），显著优于传统化疗数据。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，研究中几例患者的治疗表现尤为亮眼。 患者#2175：虽为无应答者，但 疾病稳定（SD）状态持续超29个月 ，提示TIL治疗可能对部分患者产生长期控瘤效应。 患者#2262：TIL治疗后2个月出现小脑转移灶，经手术切除后继续随访，22个月内未出现疾病进展，且原发部位肿瘤持续缩小。治疗18个月时， 附着于主动脉和心脏的巨大肿瘤体积缩小超60%，PET扫描显示残余病灶无代谢活性 ；至研究结束， 肿瘤负荷进一步缩小达75% （详见下图）。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 另外两例代表性患者（#2150/2153、#2054/2256）的CT影像显示，TIL治疗1个月后， 内脏及体表肿瘤均呈现显著退缩 ，其中 腹部肿瘤在18个月内持续缩小 。 ▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注： ①图A：患者#2150/2153治疗1个月后，右肩皮下大肿块和腹股沟淋巴结大病变的变化。 ②图B：患者#2054/2256接受TIL输注1个月和18个月后，腹部肿瘤的变化。 二、TIL细胞疗法在晚期/转移性实体瘤中还有哪些亮眼表现？ TIL联合同步放化疗，助晚期宫颈癌总生存期延至25个月 《临床研究杂志》发表了一项关于局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗（CCRT）后，接受自体TIL细胞回输治疗的Ⅰ期临床研究（NCT04443296），结果展现出突破性疗效。研究共纳入27例晚期（III-IV期）宫颈癌（CC）患者，平均年龄56岁（42-70岁），其中24例为鳞状细胞癌（SCC），3例为腺癌（AC）。 结果显示：全体患者的 中位无进展生存期（PFS）达23个月，中位总生存期（OS）为25个月 。截至2022年3月1日末次随访， 75%（9/12例）接受TIL输注的患者出现1个或多个肿瘤完全消退，疾病控制持续时间为9-22个月 。 ▲图源“J Clin Invest”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得一提的是，其中5例患者（编号2、4、22、23、26）在CCRT联合TIL输注3个月后，直接达到 完全缓解（CR，肿瘤完全消失） 。另5例患者（编号10、11、18、19、25）治疗3个月时呈 部分缓解（PR，肿瘤缩小超30%） ，其中患者11和患者19在随后2-5个月内进一步实现 完全缓解（CR） （详见下图）。 ▲图源“J Clin Invest”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TIL疗法让晚期KRAS突变结直肠癌患者“逆风翻盘”：肺转移灶完全消退，持续缓解达9个月 全球顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项突破性临床案例：一名50岁转移性结直肠癌女性患者（编号4095）经肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，体内7个肺部转移病灶全部消退，实现持续9个月的部分缓解。 该患者入组一项Ⅱ期临床试验（NCT01174121），研究聚焦于体外扩增的TIL（含靶向个体化癌症新表位的T细胞）对转移性实体癌的疗效。治疗前，患者先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的非清髓性淋巴细胞清除化疗，随后回输靶向KRASG12D突变的TIL细胞，并接受白细胞介素-2（IL-2）治疗。 结果显示：TIL治疗后40天首次随访时， 患者所有7个肺转移灶已完全消失 ；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），患者 维持了9个月的部分缓解（PR） ，直至单个病灶（病灶3）出现进展。病灶切除后， 患者继续保持4个月的临床无病状态。 这一案例证实了TIL疗法针对特定肿瘤突变的精准杀伤能力，为携带KRAS突变的难治性结直肠癌患者提供了新的希望与治疗选择！ ▼该患者在输注TIL细胞前、输注6周、9个月后，胸部的增强计算机断层扫描 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 纳武单抗耐药后逆袭：TIL疗法让近85%转移性非小细胞肺癌患者肿瘤初始消退，2例实现完全缓解 一项评估TIL细胞治疗晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的I期临床研究（NCT03215810）数据令人振奋。研究纳入20例晚期NSCLC患者，其中50%为现吸烟者或曾吸烟者，中位年龄54岁（38-75岁）。所有患者在接受nivolumab（纳武单抗）单药治疗出现疾病进展后，转为接受TIL与nivolumab联合治疗方案。 结果显示：在13例可评价的患者中，TIL治疗1个月后， 84.6%（11/13）的患者出现肿瘤初始消退。靶病变直径总和的最佳变化中位数为-35.5% （范围+20%至-100%），其中 2例患者在治疗1.5年后达到完全缓解（CR，肿瘤完全消失）。 ▼瀑布图显示肿瘤病变直径总和的最佳整体变化 ▲图源“Nat Med”，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 值得关注的是，1例接受过纳武单抗治疗后肿瘤持续进展、伴肋骨软组织及淋巴结转移的肺腺癌患者，经TIL治疗后，目标病灶持续消退（详见下图）。 ▲图源“Nat Med”，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 综上，该研究证实，TIL与PD-1抑制剂联合应用可显著增强晚期NSCLC患者的抗肿瘤响应，为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择！ 三、小编寄语 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。 TIL疗法的发展历程更是见证了免疫治疗从“通用型”向“个体化”的升级：从早期依赖IL-2的复杂流程，到如今无需清淋、低温保存的技术革新，其安全性与可及性不断提升。随着针对肝癌、肺癌等更多实体瘤的临床试验推进，TIL疗法有望与PD-1抑制剂、基因编辑技术等联合，形成“精准免疫治疗矩阵”，为更多晚期癌症患者带来生存希望。 四、参考资料 [1]Tumor-Infiltrating T. Specific Lymphocyte Subsets Predict Response to Adoptive Cell[J]. Clin. Cancer Res, 2012, 18: 6758. https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/clincancerres/article/18/24/6758/181124/Specific-Lymphocyte-Subsets-Predict-Response-to [2]Tran E,et al.T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC5178827/ [3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418. https://pmc-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/articles/PMC8509078/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

在中国，胃癌胃癌堪称威胁民众健康的“罪魁祸首”之一，全球近半数新发与死亡病例在此发生。多数患者确诊时已至中晚期，治疗困境重重。 但值得欣慰的是，近年来，随着新型靶向药物、CAR-T 细胞疗法及癌症疫苗等创新抗癌技术相继问世，胃癌治疗格局正迎来突破性变革：晚期患者生存期显著延长，生命希望重燃。除已获批疗法外，更多前沿药物仍在加速研发，为无数患者铺就长生存之路。下面全球肿瘤医生网小编，就为大家盘点一下，在胃癌治疗领域成果卓越的几款癌症疫苗，以实例见证医学进步，助力病友们坚定抗癌信心！ 一、两款癌症疫苗重磅登场，点亮胃癌患者完全缓解新希望 （一）国研Neo-MoDC疫苗：助晚期胃癌患者病灶完全消失，持续缓解25个月创纪录 2022年6月，国际重磅期刊《Nature》子刊报道的一个“应用国研新抗原Neo-MoDC疫苗，治疗晚期胃癌的案例”，引起了学界震动。 一位IV期（Bormann III型）转移性胃癌患者，虽经历D2根治性远端胃切除术、FOLFOX方案治疗等，但仍出现腹膜与淋巴结转移。在临床已无合适他的治疗选择时，遂入组接受Neo-MoDC治疗，这是我国自主研发的一款个性化新抗原树突状细胞（DC）疫苗，通过激活人体免疫系统与T细胞，精准攻击癌细胞。 结果显示：该患者在接受Neo-MoDC+免疫检查点抑制剂（PD-1）联合治疗后， 肿瘤迅速缩小，最终病灶完全消失并持续长达25个月 （详见下图）。据悉， 这是全球首个通过新抗原DC疫苗联合PD-1疗法，实现晚期胃癌完全且持久缓解的临床案例 ，标志着DC疫苗治疗领域的重大突破！ ▼治疗期间目标肿瘤病变的代表性图像 ▲图源“npj”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：黄色箭头代表目标肿瘤病变；蓝色箭头代表肿瘤病变完全消退。 （二）新抗原mRNA cevumeran疫苗，助胃癌患者达完全缓解 Cevumeran（商品名：BNT122，研发代号：RO7198457）是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码20余种肿瘤特异性新抗原。其核心优势在于通过分析患者肿瘤组织的体细胞突变数据，量身定制疫苗序列，精准激活机体对多种新抗原的T细胞应答，从而降低肿瘤复发风险并延长生存期。 《Nature Medicine》发表的1期GO39733临床研究（NCT03289962）揭示了cevumeran在晚期实体瘤中的突破性数据。 结果显示：在50µg单药治疗队列中，， 一位胃癌（Gastric cancer）患者的最佳总体反应（BOR）达到完全缓解（CR） （详见下图），为个体化新抗原疫苗的临床应用提供了关键实证。 ▼自基因cevumeran单药治疗对靶病变的影响 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、小编寄语 癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院（手术、放化疗等）传统治疗的基础上，结合患者病情、个体情况，突变靶点、经济状况等，辅助靶向药、免疫细胞治疗（如CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法、癌症疫苗）、质子治疗、电场疗法等新型治疗手段，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。 其中，癌症疫苗历经数十年的发展，逐渐从基础研究转向了临床研究阶段，近年来更是取得了突破性进展。NHS国家癌症临床主任Peter Johnson教授曾说过：“我们知道，即使手术成功，癌症有时也会复发。这可能与体内仍残留少量癌细胞有关，但使用针对这些残留癌细胞的癌症疫苗，或许可以阻止这种情况的发生”。 四、参考资料 [1]Guo Z,et al.Durable complete response to neoantigen-loaded dendritic-cell vaccine following anti-PD-1 therapy in metastatic gastric cancer. NPJ Precis Oncol.2022 Jun 3;6(1):34. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41698-022-00279-3 [2]Lopez J,et al.Autogene cevumeran with or without atezolizumab in advanced solid tumors: a phase 1 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03334-7 本文为全球肿瘤医生网原创，默认授权禁止转载。

文章围绕 Toll 样受体（TLR）激动剂在癌症疫苗中的应用展开，介绍了 TLR 的分类、功能、配体及合成激动剂，并阐述其在临床前和临床试验中的研究进展。癌症免疫疗法与 Toll 样受体概述癌症免疫疗法：癌症免疫疗法是治疗癌症的新兴策略，其中癌症疫苗属于主动免疫疗法，但多数癌症疫苗单药治疗效果不佳。这是因为其抗原靶点多为 “自我” 蛋白，机体存在免疫耐受，且肿瘤微环境具有免疫抑制性。为提高疗效，可采用靶向肿瘤特异性抗原、联合免疫检查点阻断剂等方法，使用免疫刺激佐剂也是重要途径之一。Toll 样受体（TLR）：TLR 是模式识别受体中最大的家族，能识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫反应，进而促进适应性免疫反应。不同的 TLR 在细胞表达模式、识别的配体及激活的信号通路等方面存在差异，这使其激动剂有望作为疫苗佐剂优化免疫反应。Toll 样受体的分类与功能TLR2：1998 年被发现，表达于多种免疫细胞及内皮、上皮细胞表面。可被多种分子激活，形成同源或异源二聚体，激活后招募 MyD88，促使 NFκB 活化，诱导促炎细胞因子和趋化因子产生，刺激树突状细胞分泌细胞因子并表达共刺激分子。常用的合成激动剂有 Pam2CSK4 和 Pam3CSK4 等。TLR3：2001 年被确定为首个抗病毒 TLR，在免疫和非免疫细胞中广泛表达，定位于细胞内细胞器，识别双链 RNA（dsRNA）。激活后通过 TRIF 通路分泌细胞因子和趋化因子，促进抗原呈递和 Th1 反应。合成激动剂包括 Poly（I:C）及其修饰产物等。TLR4：是果蝇 Toll 蛋白的人类同源物，主要表达于髓系细胞、上皮细胞和内皮细胞的质膜上，识别脂多糖（LPS）。激活后通过 MyD88 依赖和非依赖途径上调促炎细胞因子分泌，TNFα 是关键诱导分子。基于脂质 A 结构开发的合成激动剂有 MPLA、GLA 等。TLR5：1998 年被发现，识别细菌鞭毛蛋白，表达于多种免疫细胞及呼吸道、胃肠道上皮细胞。激活后招募 MyD88，促使细胞分泌 IL - 8 和促炎细胞因子。但因其激活可能引发过度免疫反应，开发其激动剂需精确调控免疫反应。TLR7/8：2000 年被发现，对富含嘌呤的单链 RNA（ssRNA）有反应。TLR7 主要在浆细胞样树突状细胞（pDCs）中表达，TLR8 主要在髓系树突状细胞中表达。激活后均通过 MyD88 依赖途径，分别诱导 I 型干扰素和激活 NFκB 信号通路。咪唑喹啉类等是常见的激动剂。TLR9：2000 年被识别，位于内体膜，识别未甲基化的 CpG 基序。主要表达于 pDCs 和 B 细胞，激活后通过 MyD88 依赖途径上调促炎细胞因子和共刺激分子表达，促进 pDCs、NK 细胞和 B 细胞成熟。合成激动剂根据化学结构分为 A、B、C、P 四类。TLR10：2001 年被首次报道，在人体组织中表达差异大，主要存在于次级淋巴器官。与 TLR1 和 TLR6 关系密切，配体和功能存在争议，其同源二聚化可诱导抗炎细胞因子 IL - 1Ra 产生。TLR11、TLR12 和 TLR13：仅在小鼠中发现，主要表达于免疫细胞的细胞内细胞器，形成同源或异源二聚体，分别识别原肌球蛋白、鞭毛蛋白和细菌 23S rRNA，激活后招募 MyD88，促使 DCs 活化并产生 IL - 12。临床前研究TLR2 激动剂：在动物模型中，TLR2 激动剂可提升癌症疫苗疗效，如增强肿瘤特异性 T 细胞浸润、抑制肿瘤生长、提高生存率。将其与疫苗抗原结合，能增强树突状细胞对疫苗的摄取，提高免疫原性。但与其他类型癌症疫苗联合使用的协同作用仍需进一步研究。TLR3 激动剂：刺激 TLR3 可诱导 I 型干扰素反应，多种 TLR3 激动剂作为癌症疫苗佐剂进行了研究。它们能促进树突状细胞成熟，增加肿瘤特异性 CD8+ T 细胞浸润，抑制肿瘤生长，诱导持久的抗肿瘤免疫。改进递送方式可进一步提高其作为佐剂的效果。TLR4 激动剂：研究广泛，在多种肿瘤模型中，TLR4 激动剂可改变肿瘤微环境免疫细胞浸润情况，抑制肿瘤进展。合成激动剂如 MPLA 等，通过纳米结构递送可增强肿瘤抗原的免疫原性，诱导强大的抗肿瘤效应。TLR7/8 激动剂：能增强癌症疫苗疗效，诱导树突状细胞活化和成熟，促进肿瘤特异性 T 细胞增殖，抑制肿瘤生长。对其进行修饰或与疫苗抗原结合，可增强疫苗的抗肿瘤反应，产生持久的抗原特异性 CD8+ T 细胞。TLR9 激动剂：激活后可活化细胞毒性 T 细胞，提高疫苗介导的抗肿瘤免疫力。新型递送策略能增强其摄取，促进肿瘤特异性 T 细胞浸润，抑制肿瘤生长，产生长效记忆 T 细胞。临床试验蛋白疫苗：多项使用 TLR 激动剂作为佐剂的蛋白疫苗临床试验表明，其可增强抗原特异性 CD4 + 和 CD8+ T 细胞免疫反应，且安全性良好。如针对 NY - ESO - 1 蛋白的疫苗，联合不同 TLR 激动剂能有效激活免疫细胞，提高免疫反应。肽疫苗：TLR 激动剂与肽疫苗联合使用，可提高肽疫苗的免疫原性，增加抗原特异性 T 细胞频率，诱导免疫相关基因表达。但部分试验显示临床疗效较低，免疫原性不足。问题与展望：当前临床试验多为小规模研究，主要评估安全性和免疫反应，缺乏对临床疗效的评估。未来需开展更大规模的研究，评估不同类型癌症中 TLR 激动剂作为佐剂的效果，探索其与免疫检查点阻断剂等联合治疗的可能性，评估其在核酸疫苗中的应用潜力。结论：癌症疫苗联合 TLR 激动剂具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力。临床前研究表明，TLR 激动剂可促进免疫细胞成熟，增强 T 细胞活性。临床试验显示其安全性良好，能增强抗原特异性 T 细胞反应，但仍需更多研究来优化其应用，以提高癌症疫苗的疗效。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。