赵亚滨教授：结节病都需要激素治疗吗？复发该如何处理？ | CACP 2022

2022-06-22

疫苗免疫疗法

结节病是一种原因不明的以非干酪性坏死肉芽肿为病理特征的系统性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床上 90% 以上有肺的改变，其次是皮肤和眼的改变，几乎全身器官均可受累。在中国医师协会 2022 年呼吸医师年会（CACP 2022）上，来自中国医科大学附属第一医院的赵亚滨教授为我们带来结节病的介绍和精准治疗方案的解读。结节病影像学分期与自然缓解率图 1. 肺部受累表现：包括双肺门纵隔淋巴结肿大，肺部纤维索条影、网格影、磨玻璃影。图 2. 皮肤受累表现：包括结节性红斑、斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、色素减退、皮肤萎缩等。结节病中尚无标准定义的概念1. 慢性结节病[1]：常定义为超过 2 年的活动性结节病。2. 难治性结节病[2]：尽管经过 3 个月的糖皮质激素治疗仍有进行性发展、生活质量受损、需要额外药物治疗的结节病。3. 结节病的进展[3]（定义更为模糊）：通常释义为治疗逐渐减量过程中或停止治疗后可能出现症状复发，通常伴有肺功能下降和 / 或影像学进展。再次治疗后这些参数通常会改善或部分改善。也存在结节病的急性加重以及疾病可能从来没有确实被控制，但在抗炎药物被撤回时症状表现变得更加明显等定义。1961 年 Lim 首先报道了结节病的复发，可发生于激素减量或停药 1 月 ~ 1 年内，报道复发率 13% ~ 75% 不等。结节病的治疗策略1. 什么样的结节病需要治疗？重要脏器受累（心脏、神经系统、眼部、高钙血症、皮肤狼疮样改变、器官功能衰竭）；症状重，影响生活质量；存在活动性肉芽肿；肺功能降低。2. 结节病的药物治疗推荐《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》中提到：* 系统性激素的使用：* 吸入激素的使用：可用于改善咳嗽和哮喘样症状，无效或有毒副作用时需停止使用。* 免疫抑制剂的治疗：* 生物制剂的使用：3. 相关研究（1）协和医院[4]的一项真实世界研究中发现 MTX 的治疗剂量从 10 mg / 周升高至 15 mg / 周，患者对 MTX 的应答率逐步提高，提示 MTX 的剂量改良对结节病的治疗存在有益影响（图 3）。图 3（2）英夫利昔单抗对慢性结节病 FVC 的影响（图 4）[5]图 4（3）甲氨蝶呤和英夫利昔单抗治疗结节病的疗效比较（图 5）[6]图 5. 在结节病治疗效果较好（better）组中，英夫利昔单抗的比例高于甲氨蝶呤，因此当甲氨蝶呤治疗效果不佳时可以选择英夫利昔单抗。4. 特殊类型的结节病：Löfgren's 综合征的处理多数不需治疗；对症处理；预后与 HLA 表型相关；HLA-DRB1*03 阳性者在症状缓解后不需要长期随诊；对于 HLA-DRB1*03 阴性者，则建议至少随诊 2 年。5. 肺外结节病如何处理？如何预测和预防结节病的复发南京鼓楼医院的一项前瞻性研究中 203 例结节病病人入选，激素治疗组 96 例（47.29%），其中复发 30 例（31.25%）。15 例激素减至 10 ~ 15 mg / d 时复发，平均复发时间为停用激素后 8 个月。未治疗组 107 例（52.71%）[7]。(图 6)图 6. 经单因素及多因素分析显示：吸烟、循环中性粒细胞 > 70% 是结节病复发的独立预测因子。1. 慢性结节病的预测因素[8]（标红的因素均可能提示患者预后不良，图 7）图 72. 下图为一项研究结节病的复发和激素治疗的相关性得出的结论[9]（图 8）图 8. 共 337 位患者，有 219 例进行了治疗，其中 103 例作为诱导缓解组，最终复发率达到 74%。研究指出骨骼肌受累更容易复发，无症状但有影像学改变更易于完全自然缓解。且激素治疗的疗程和复发无明显关系。3. 无症状结节病激素治疗的影响[10] （图 9）图 9. 该研究结果为治疗组（A1+A2）的复发率达到 22%，非治疗组复发率为16%。提示激素治疗需慎重，应用激素前应有一段时间的观察期，观察患者能否自行缓解。4. 其余多项研究汇总：sIL-2R ≥ 4000 pg / mL；PET CT 纵膈 SUVmax ≥ 6.0 是结节病复发的独立预测因子[11]。高水平血清 sIL-2R 预示发展为慢性结节病[12]。目前仍缺少预测结节病复发的检测指标，上述指标可作为临床辅助诊断的备选方案，也需要更多的研究支持。难治性结节病如何处理1. 复发的处理：目前没有强有力的指标预测结节病的复发。监测病情变化至少 3 年。复发的治疗激素起始剂量 ≤ 20 mg / d，可于 3 周后开始减量。复发出现于激素治疗 1 年以上或副作用较大时，可选择非激素疗法，二线药物首选甲氨蝶呤，三线药物首选英夫利昔单抗。2. 注意预防感染用药(1) 长期应用高剂量糖皮质激素、高剂量联合应用多种免疫抑制剂、存在感染高危因素者，建议给予卡氏肺孢子菌预防用药；(2) 有结核史或潜伏结核、γ-干扰素释放试验阳性，建议给予预防性抗结核治疗；(3) 强烈推荐肺炎疫苗或流感疫苗接种。3. 注意结节病的合并症的处理(1) 如肺动脉高压；(2) 自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、强直性脊柱炎；(3) 感染：曲菌、卡氏肺孢子菌；(4) OSAS；(5) 代谢相关疾病：2 型糖尿病、肥胖、甲状腺疾病；(6) 药物相关疾病：高血糖；(7) 肿瘤：淋巴系统增殖性肿瘤、肺癌等。4. 预后不良的临床因素包括[13]狼疮性腹膜炎、慢性葡萄膜炎、发病年龄大于 40 岁、慢性高钙血症、黑人、进展性肺结节病、鼻黏膜受累、囊性骨病变、神经结节病、心肌受累、慢性呼吸功能障碍。5. 如何随访——参考中国专家共识(1) 对于接受系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗的结节病患者，在开始治疗后的 4 ~ 6 周随访 1 次，之后可以每 3 ~ 6 个月随访 1 次。(2) 经治疗好转后的结节病患者，建议可每 6 个月随访 1 次，若 3 年后仍无复发，之后可以延长随访间隔。(3) 对于 Ⅳ 期结节病患者，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织 / 脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。5. 肺结节病的治疗流程[14]总结1. 结节病涉及多系统，临床情况复杂，要根据实际情况决定是否需要治疗，激素是一线药物，二线可使用免疫抑制剂，三线药物为生物制剂。2. 目前没有强有力的因子可以预测复发，可加强病情监测，及时处理复发。复发的激素治疗量要适当；效果不佳可选用甲氨蝶呤或英夫利昔单抗。3. 治疗选择要个体化。本文由希望号整理自赵亚滨教授的专题报告《结节病的治疗与管理》，感谢赵亚滨教授的审阅！编辑：美超投稿：wangmeichao@dxy.cn题图：站酷海洛图片来源：讲者提供参考文献1. Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med. 1983 Autumn;52(208):525-33. PMID: 6657915.2. Korsten P, Strohmayer K, Baughman RP, Sweiss NJ. Refractory pulmonary sarcoidosis - proposal of a definition and recommendations for the diagnostic and therapeutic approach. Clin Pulm Med. 2016 Mar;23(2):67-75. doi: 10.1097/CPM.0000000000000136. PMID: 26973429; PMCID: PMC4782965.3. Baughman RP, Judson MA. Relapses of sarcoidosis: what are they and can we predict who will get them? Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):337-9. doi: 10.1183/09031936.00138913. PMID: 24488991.4. Fang, et al.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2019; 36 (3): 217-227.5. Baughman RP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006, 174(7):795-802.6. Baughman,et al. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2020;37(3):e2020001.7. Zheng Y, Wang H, Xu Q, Yan X, Zhuang Y, Jiang H, Meng F, Xiao Y, Cai H, Dai J. Risk factors of relapse in pulmonary sarcoidosis treated with corticosteroids. Clin Rheumatol. 2019 Jul;38(7):1993-1999. doi: 10.1007/s10067-019-04507-3. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30877493.8. Mana,et al.Medicine,2017, 96(29):e7595.9. Jonathan E. CHEST 1997; 111:623-31.10. Eule H,et al.Ann NY Acad Sci 1986; 465:695-701.11. A.D.M. VORSELAARS ,et al.Eur Respir J 2014; 43: 602–60912. MC Schimmelpennink，et al. Expt. Rev. of Resp.Med.2020, 14: 749.13. ATS/ERS/WASOG. Statement on Sarcoidosis.Am J Respir Crit Care Med 1999, 160: 736–75514. Drent, M., Crouser, ED,Grunewald J.Challenges of Sarcoidosis and Its Management. N Engl Med.2021,385(11):1018-1032.