FDA认为自杀与GLP-1类药物无关

2024-01-13

申请上市

近日（1月11日），FDA在其对GLP-1R类药物的评估中表明，初步评估没有发现使用这些药物会导致自杀想法或行为的证据。从2005年第一款GLP-1R类药物艾塞那肽上市以来，共有6款GLP-1R类药物以13项商品名分别在II型糖尿病和肥胖的适应症上上市，但在回顾性研究中，均未建立与自杀相关的因果关系当然，考虑到研究的严谨性，FDA不能完全排除可能存在较小的自杀风险，他们会继续在这方面进行调查。因为如果将使用GLP-1R类药物的人群和对照组进行比较仍然会观察到少量的自杀想法或行为。实际上，之前凯斯西储医学院的Xu Rong教授团队就用真实世界数据证明司美格鲁肽非但不会引发自杀，反而相比于其他非GLP-1R类减肥药，还会降低自杀风险。问题可能就出现在这里，减肥药最开始是怎么和自杀扯上关系的？问题多多的西布曲明很多早期的减肥药大多已经因为各种各样的不良副作用而撤市了。从机理方面来说，其中几款通过中枢神经系统机制的减肥药似乎与自杀相关副作用有所联系。比较知名的可能是西布曲明，这款由雅培开发的药物最初广受欢迎，但随后就被发现副作用极其巨大，随后便被2010年前后被各国陆续禁止使用。西布曲明本身是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，最早被用来治疗抑郁症，它在人体中可减少去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，进而从而增加突触间隙中这些物质的水平，从而有助于增强饱腹感。尤其是对于5-羟色胺能系统作用，该系统被认为会影响食欲。先前常用的食欲抑制药物，如苯丙胺与芬特明，其机制为迫使这些神经递质释放，而非抑制它们的再摄取。不过，这款药物被禁的主要问题不在于它可能导致自杀风险，其心血管相关风险更大。在2003年1月至2005年11月期间，一项大型随机对照SCOUT研究对10，742名患者进行了研究，检查了在体重管理计划中服用西布曲明是否可以降低心脏病高危人群的心血管并发症风险，并得出结论:使用西布曲明对主要结果(非致死性心肌梗死、非致死性CVA、心脏骤停和心血管死亡的复合因素)的RR为1.16。（RR为相对风险比，1.16意味着某种疾病或状况在暴露于某个因素的人群中的发生风险比未暴露于该因素的人群高16%。）而随着这些风险因素被逐渐披露，各国也陆续将西布曲明禁止了。因自杀风险退市的利莫那班主要因为自杀风险和相关精神问题而退市的可能要属CB1受体拮抗剂。目前唯一一款上市两年又退市的CB1受体拮抗剂是赛诺菲开发的利莫那班，从机制上来看，CB1R是大麻素受体，调控人体内本身就存在内源性的大麻素系统，它的激活能够使得下游多巴胺和GABA等神经递质释放，从而加强食欲等欲望，内源性大麻素活动过剩可能会食欲暴增，而反向抑制这一通路就可以做到抑制食欲和烟瘾等问题，还能改善脂质和葡萄糖代谢，调节食物摄入和能量平衡。但是这一反向抑制可能抑制的不仅仅是食欲，还有其他的精神活动。新闻报道和独立研究表明，副作用比制造商赛诺菲在临床研究中显示的更强烈、更常见。关于严重抑郁症的报道时有发生。此外，一名服用利莫那班的患者出现了先前临床无症状的多发性硬化症，这一报道表明，任何有潜在神经疾病的患者都不应服用利莫那班。FDA的数据也显示，利莫那班可增加服用者自杀的风险。因此当上市仅仅2年后的2008年，这款药物就因为精神副作用而退市了。现在的CB1受体拮抗剂许多都以开发大麻过量症为方向，虽然仍然有一些试图开发减肥药，但在GLP-1类药物的冲击下，也趋近少数，这些研究试图将CB1以选择性向外周神经系统开发，并不作用于中枢神经，适应症多为糖尿病和肾病等肥胖派生疾病。例如，GFB-024，INV-202等等。有趣的是，找司美格鲁肽等GLP-1类药物“抱大腿”的临床开发举措确实存在。例如，Corbus Pharmaceuticals试图将司美格鲁肽和CB1受体拮抗剂CRB-913联用。总结总的来看，相对于以前的减肥药，司美格鲁肽等GLP-1R激动剂其实已经在安全性上更好了，对已经既往减肥药出现的一些问题产生担忧可能是比较正常的。期待未来的开发能够在安全性方面更进一步。参考来源：https://en.wikipedia.org/wiki/SibutramineCB1拮抗剂：利刃围绕的药物滥用闭环与肥胖