Sibutramine sulfate

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按：近年来，肥胖已成为全球性的健康挑战，不仅影响个体的生活质量，还对社会经济造成重大负担。在对抗肥胖的多种手段中，药物治疗因其便捷性和可及性，成为了许多患者和医疗专家关注的焦点。近年来，随着医药科技的进步，多种减重药物不断问世，为肥胖症患者提供了新的治疗选择。但对于肥胖患者减重是否需要药物干预，仍存在着很大的争议。11月15日，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议（CDS2024）的一场热点讨论专题上，南方医科大学珠江医院陈宏教授与南京医科大学附属南京医院马建华教授围绕体重管理中药物治疗的利与弊展开辩论，两位专家各抒己见，精彩纷呈。本刊特邀两位专家就各自观点撰稿，以飨读者！ 陈宏 教授 南方医科大学珠江医院内分泌代谢科主任、内分泌代谢病学教研室主任、主任医师、教授、医学博士、学术型博士生导师、博士后合作导师。 中华医学会内分泌学分会委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，广东省医学会内分泌学分会副主任委员，中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主任委员，广东省预防医学会内分泌代谢病防治专业委员会主任委员，广东省中西医结合学会肥胖与体重管理专业委员会主任委员，广东省卫生经济学会慢病与医养分会会长，广东省医师协会内分泌代谢科医师分会副主任委员，广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会副主任委员，广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会副主任委员，中华医学会内分泌学分会免疫与内分泌学组副组长、肥胖学组委员，中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组、胰岛调控与再生医学学组委员，广东省医学会糖尿病学分会常务委员，中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员，中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会常务委员。 马建华 教授 南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）内分泌科主任，南京市糖尿病防治中心主任，二级主任医师，南京医科大学教授，博士生导师。 中国初级卫生保健基金会内分泌专委会主委，中华医学会糖尿病学分会常委，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，中华医学会糖尿病学分会β细胞学组组长，中国卫生产业企业管理协会内分泌代谢专委会副主任委员，江苏省医学会内分泌分会主委，江苏省中西医结合学会内分泌分会荣誉主委，南京医学会内分泌分会荣誉主委。 《中华糖尿病杂志》《医学研究生学报》《国际内分泌代谢杂志》《Diabetes中文版》《Endocrine Reviews中文版》编委。南京市中青年行业学科带头人，南京市好市民。参与指南、专家共识编写32部，参编中文专著12部，英文专著1部，中文核心期刊400余篇，SCI收录100余篇。 支持： 减重治疗首选新型减重药物 陈宏教授首先陈述道，肥胖已成为全球公共卫生的重大挑战。据WOF预测，到2035年，全球超重和肥胖人口将增至40亿，占全球人口的51%。中国相关研究预测，到2030年，我国成人超重和肥胖患病率将达到65.3%！肥胖可诱导包括糖尿病、心血管疾病、癌症等多种疾病的发生风险，成为多种疾病发生和发展的共同土壤。这一趋势凸显了肥胖对全球健康的深远影响，亟需有效的治疗方案来应对这一日益严峻的挑战。国家卫健委也在今年推出了健康中国行动：为期3年的“体重管理年”活动实施方案。 如今，肥胖被认为是一种慢性、进行性、复发性疾病。体重反弹也是减重过程中不得不面对的必然挑战。尽管生活方式干预、药物和减重手术在肥胖治疗中发挥了重要的作用，但它们在长期疗效和维持性上存在显著问题。研究表明，约60%的肥胖患者在多次尝试减重后难以达到持久的减重目标，且体重常常出现反弹。生活方式干预虽然能在初期减轻体重，但大多数患者在2~3年内会出现严重的反弹。肥胖患者往往面临人性中“自律的脆弱性”，即在减重过程中缺乏足够的动力和控制欲望、长期坚持的能力。虽然许多人在短期内能够维持健康饮食和运动习惯，但长期坚持显得尤为困难。此外，生活方式干预减重的幅度亦非常有限。 减重手术虽然能够帮助患者实现20%~30%以上的体重下降，但适应证要求严格，患者接受意愿低，同时伴随显著的手术相关风险和术后并发症及远期潜在风险，如营养不良、药物吸收问题、胃肠道问题、自杀风险增加等，且同样无法避免体重反弹。因此，仅依靠生活方式干预或手术治疗难以克服肥胖治疗中的这些挑战，亟需更为持久、稳定的治疗方式。 肥胖作为一种慢性疾病，药物治疗一直是人们探索追求的最大目标和希望。遗憾的是，抗肥胖症药物的发展历史，就是一部屡战屡败、屡败屡战的悲催历史。尽管历史上多种药物如安非他命、苯丙醇胺、西布曲明等曾相继推出，但均因安全性问题而黯然退市。近年来，新型减重药物，特别是营养刺激激素受体激动剂，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物的横空出世，为胖友们提供了一种突破性的治疗选择。这些药物不仅能够有效降糖减重，还能帮助克服“人性的弱点”及行为上的不足。虽然停药亦会出现反弹，但在长期使用中显示有望保持稳定的效果，为肥胖患者提供了更加有效和可持续的治疗方案。不可否认，目前全球对肥胖的高度关注，是受到近年肥胖药物治疗领域的巨大成功的强力推动的影响。因此，科技进步所推动的药物治疗进展，不仅能够克服传统治疗方法的局限，还为肥胖患者带来了更为理想的治疗前景，开启了肥胖治疗的新篇章。 01 新型减肥药物对肥胖治疗的作用 近年来，抗肥胖药物的研发取得了显著进展。随着生物制药技术的进步，尤其是GLP-1RA和双受体激动剂的开发，新型减重药物展示出了良好的临床效果。 司美格鲁肽（Semaglutide） 司美格鲁肽是一种GLP-1RA。STEP研究表明，司美格鲁肽2.4 mg每周注射一次，68周能够实现显著减重14.9%。司美格鲁肽口服制剂同样展现出相似的减重效果。SELECT研究显示，司美格鲁肽能够显著降低MACE风险20%。 Orforglipron Orforglipron是一种口服的非肽类GLP-1RA，减重效果同样出色。在36周的研究中，Orforglipron组参与者减重幅度达14.7%。 替尔泊肽（Tirzepatide） 替尔泊肽是一种已获批上市的新型的GIP和GLP-1双受体激动剂，减重效果非常突出。SURMOUNT-1研究显示，15 mg替尔泊肽组72周治疗平均减重达20.9%。 Mazdutide(玛仕度肽) 国内研发的GCGR/GLP-1R双受体激动剂，具有强劲的减重效果，48周的体重减少幅度达到14.7%，此外肝脏脂肪含量（LFC）降低80%。 Survodutide Survodutide是一种GCGR/GLP-1R双受体激动剂，减重效果也十分显著。研究表明，Survodutide组46周的减重幅度亦达14.9%，并且对脂肪肝可能有显著疗效。 Retatrutide Retatrutide是一种GLP-1/GIP/GCGR三受体激动剂，减重效果表现优异。在临床研究中，使用12 mg Retatrutide治疗48周后，平均减重幅度达24.2%。所有参与者减重超过5%，超过90%的患者减重超过10%，近75%的患者减重超过20%，50%的患者减重超过25%，25%的患者减重超过30%。Retatrutide的减重效果几乎可与减重手术媲美，显示出巨大的临床应用潜力。 02 长期体重管理及药物临床应用 对于肥胖患者，减重后的体重维持尤为重要。许多肥胖患者在经历初期的体重减轻后，未能维持长期减重效果，体重常常出现反弹。因此，长期用药在减重治疗中的作用日益重要。中国《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》推荐，减重药物不仅在减重阶段发挥作用，更应在维持阶段继续使用，以帮助患者保持体重，并减少体重反弹的风险。 新型减重药物，尤其是GLP-1RA及其相关药物，如司美格鲁肽、替尔泊肽等，因其在临床实践中的显著减重效果以及良好的安全性，已被广大胖友广泛接受，逐渐成为肥胖治疗的首要治疗方案。当然，我们仍需强调，生活方式干预依然是体重管理的基石，必须在此基础上进行个体化的综合管理，才能达到长期体重管理的目标。 肥胖治疗面临多重挑战，但新型减重药物的出现为肥胖患者带来了新希望。这些药物在减重效果和长期维持方面表现出显著优势，为临床医生提供了更有效的治疗手段，亦得到患者的普遍期待和接受。然而，肥胖治疗仍需结合个体情况，制定个性化治疗方案，以实现更好的治疗效果和长期体重管理目标。随着新药物的不断研发和临床经验的积累，未来肥胖治疗将更加精准和高效，帮助更多肥胖患者改善健康状态，提升生活质量，延长寿命。 反对： 减重不能过多依赖减重药物 马建华教授则表达了不同的观点。随着经济水平的提高及社会压力、生活方式改变等诸多因素，慢性代谢性疾病的诊治面临着巨大挑战，对于肥胖而言，挑战从未停止过。肥胖将会成为21世纪威胁人类健康的最大敌人，而我国肥胖人数已达世界首位，因肥胖导致发病率和死亡率逐年上升，如肥胖引起的2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、脂肪肝、骨关节痛、睡眠呼吸暂停、痴呆和癌症等。这些疾病的发生发展已严重影响国人健康和社会经济发展，大大增加国家医疗负担，肥胖问题亟待解决。 01 减重药物的疗效有限 2016年发表在JAMA上的一项荟萃分析显示，23%的安慰剂组患者经52周随访后体重能够下降5%以上，而使用减重药物的患者中这一比例约为44%~75%[1]，其中效果较好的是芬特明-托吡酯及利拉鲁肽；今年新发表的一项荟萃分析表明，各种肠促胰素类药物能够使超重或肥胖患者体重减轻15%~24%[2]。此外，各种减重药物，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、奥利司他、芬特明-托吡酯及安非他酮-纳曲酮的作用曲线均显示这些药物在治疗52周后，作用效果逐渐减弱消失，甚至出现体重反弹[3]，而在停药后，体重和血糖的反弹更加显著[4]。因此，减重药物的疗效有一定范围限制，并且存在个体差异，长期治疗及停药后的体重反弹也是限制减重药物使用的重要因素。 02 减重药物存在副作用 减重药物的常见副作用主要包括：心血管副作用，如心跳加快、高血压或低血压；胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹泻、便秘和胃痛；神经系统副作用，如头痛、失眠、眩晕；精神健康问题，如情绪波动、抑郁或焦虑；水电解质失衡；肝肾功能损伤；肌肉骨骼退行性改变等。研究发现，肠促胰素类药物在降低体重的同时会导致10%即6 kg左右肌肉质量的下降，相当于使患者机体衰老约10岁[2]。 03 人性的弱点 人们常常渴望舒适和快速的解决方案，减重药物的使用使人忽视了耐心和持久努力的重要性。不少患者在使用减重药物后产生心理依赖，认为只有药物才能保持体重，而忽视了健康饮食和运动。人性的这些弱点是导致减重药物逐渐失效和停药后极易反弹的重要原因。然而，克服人性的弱点是十分困难的，当患者出现上述问题时，需要及时对其进行行为和心理方面的正确引导和纠正。 04 综合减重治疗的重要性 规律运动能够有效提升新陈代谢，促进脂肪消耗，预防减重导致的肌少症和骨质疏松。研究发现，肠促胰素类药物减重的同时，抗组训练能够有效保持肌肉质量，从而减少减重带来的副作用[2]。科学的饮食管理是减重的核心，平衡营养和合理控制热量是实现健康减重的前提。研究发现，与利拉鲁肽（1.8 mg/d）、西格列汀（100 mg/d）相比，限制饮食能量摄入（较静息能量消耗减少390千卡）的减重效果更好[5]。 此外，定期进行体重和健康状况评估，帮助患者调整策略，有助于实现持久减重。此外，我们还需要通过心理辅导和正向激励，帮助患者改善心态，克服人性的弱点，增强减重过程中的自我坚持能力。 因此，综合减重治疗方法，包括饮食、运动与心理干预，具有比单纯依赖药物更显著的减重效果，患者能更好地维持减重成果，减少体重反弹的风险。此外，综合治疗方案通常风险更低，副作用更少。 综上所述，减重治疗不能过多地依赖减重药物，并且减重药物的使用应在内分泌科医师的专业指导下进行。2024年6月，国家卫生健康委发布了《关于印发“体重管理年”活动实施方案的通知》，力争通过3年左右时间，实现体重管理支持性环境广泛建立，全民体重管理意识和技能显著提升，健康生活方式更加普及，全民参与、人人受益的体重管理良好局面逐渐形成，部分人群体重异常状况得以改善。因此，推广减重的综合治疗正是时代所需和社会发展的趋势，并将得到社会各界的支持。 结语 两位专家从不同角度探讨了肥胖问题及其治疗策略，特别关注减重管理是否需要依赖减重药物。从中可见，尽管新型减重药物为肥胖治疗带来了新希望，生活方式干预仍然是体重管理的基石。目前，肥胖治疗需要根据个体情况制定个性化的治疗方案，以实现更好的治疗效果和长期体重管理目标。随着新药物的研发和临床经验的积累，预计未来肥胖治疗将变得更加精准和高效，从而帮助患者改善健康状况和提升生活质量。 参考文献： 1.Khera R, et al. JAMA. 2016; 315(22):2424-34. 2.Locatelli JC, et al. Diabetes Care, 2024. 47(10):1718-1730. 3.Rosenbaum M. Nat Metab, 2023; 5(8):1266-1274. 4.Wilding JPH, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(8):1553-1564. 5.Silver HJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(8):2340-2350. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

点击“蓝字”关注我们 编者按：肥胖医学协会将肥胖定义为一种严重的、慢性的、进行性的、复发性的、可治疗的多因素神经行为疾病，其中体内脂肪增加促进脂肪组织功能障碍和异常脂肪组织的压迫，导致不良的代谢、生物学和社会心理健康等后果。肥胖患者面临着发病率和死亡率增加的问题，同时在执行日常任务（如爬楼梯）时也受到限制。肥胖与220多种并发症有关，例如2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD），这些并发症也限制了患者的能力，亟需药物治疗[1]。过去多年，减重治疗药物研发历经诸多波折，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重适应证获批为肥胖治疗提供了新变革！本刊邀请解放军总医院第一医学中心臧丽教授对减重药物的研发历史进行回顾，一起来看看！ 臧丽 教授 解放军总医院第一医学中心内分泌科 副主任医师 副教授 硕士生导师 中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员 北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书 解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长 国际糖尿病杂志青年编委 《Diabetes Care 中文版》青年编委 《Endocrine Reviews 中文版》青年编委 肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，早在19世纪末，西方就已出现用药物治疗肥胖的方法，如甲状腺激素类药物等。在随后100多年，线粒体解偶联剂、肾上腺素能药物等逐渐进入市场。但可惜好景不长，许多有前景的药物因各种问题而被陆续撤回（图1）[2-4]。 图1. 目前FDA批准的减重药物预览 究其根本，安全性是导致减重药物撤市的重要原因。其中，大多数药物（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹药丸）与心血管不良影响相关，而部分药物（如利莫那班）可能导致自杀风险增加，部分药物（如甲基苯丙胺）会导致药物依赖和滥用的可能性增加。此外，由于成瘾潜力或出现快速耐受，某些药物仅建议短期使用（芬特明、安非拉酮、盐酸卡汀）[2-4]。 上市减重药物选择有限，研发面临多重挑战 由于技术和社会原因，寻求抗肥胖药物一直极具挑战性。目前，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抗肥胖的药物有脂肪酶抑制剂的奥利司他、去甲肾上腺素（NE）激动剂/γ-氨基丁酸（GABA）激动剂和谷氨酸拮抗剂的芬特明/托吡酯组合、阿片受体拮抗剂/多巴胺（DA）和NE再摄取抑制剂的纳曲酮/安非他酮组合、GLP-1RA的利拉鲁肽和司美格鲁肽以及GIP/GLP-1双靶点激动剂的替尔泊肽（图2）[2-4]，而我国批准的药物仅有奥利司他、贝那鲁肽0.2 mg、司美格鲁肽2.4 mg、利拉鲁肽3.0 mg这4种药物[2-4]。 图2. FDA批准的治疗肥胖症的药物及其作用部位 其中，奥利司他作为脂肪酶抑制剂可通过抑制胃肠道和胰腺脂肪酶，从而阻断甘油三酯的水解并减少肠内皮对脂肪酸的吸收。研究发现，其通常会导致与食物一起消耗的大约1/3的脂肪酸不被吸收[2]。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，长期应用可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏[5]。 GLP-1RA占据主导地位，引领减重新变革 实现体重正常化以及适当的耐受能力和安全性的长期药物治疗仍然是一个难以克服的挑战。然而，最近针对包括GLP-1RA在内的先进治疗候选药物的临床试验使大家相信，突破性的、基于药物的肥胖管理有可能实现。2014年，FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，成为首个用于体重管理的GLP-1RA[2-4]。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。 究其原因，GLP-1RA一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[2-4]。 STEP系列研究证实了司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射与安慰剂相比的疗效和安全性。其结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组治疗68周后，显著降低体重达15%~17%（图3）[6-11]。 图3. 司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重 司美格鲁肽2.4 mg的安全性也经过了验证，不良事件发生率与安慰剂组相仿，导致停药的不良事件发生率低，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等，并随治疗时间延长而逐渐减轻或消失[6-11]。纳入STEP 1、2、3和5研究的事后分析发现，68周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅不会增加出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，而且可能与抑郁症状的小幅减少相关。 结语 药物研发过程漫长而艰辛，许多药物因各种原因退市，不能成为临床用药。尽管如此，临床肥胖患者需求和巨大市场仍是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。随着GLP-1RA减重适应证的批准上市，肥胖治疗出现了新变革。相信未来随着新兴生物医学工程技术的发展以及个性化多分子药物的开发，肥胖治疗会更安全、更持久、更有效，不仅能更好地减轻体重，还能改善心脏代谢健康，为肥胖症的精准医疗开辟新径。 注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Craig HC, et al. Obes Pillars. 2024 Aug 8; 12: 100123. 2.Pilitsi E, et al. Metabolism. 2019; 92: 170-192. 3.Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21(3): 201-223. 4.Onakpoya IJ, et al. BMC Med. 2016; 14(1): 191. 5.Ludvik B, et al.Diabetes Care. 2004; 27(2): 436-440. 6.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. 7.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. 8.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. 9.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. 10.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. 11.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。