数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
跨越难关:口服多肽类药物的历史经验
2024-03-11
·
药智网
上市批准
免疫疗法
距离1922年人类首次测试口服
胰岛素
已经超过100年,经过近一个世纪的努力和挑战,直到现在口服肽类药物的上市开发仍然面临重重困难。研究者们需要克服多肽药物的不稳定性、易受到消化道酸碱环境和酶的破坏,以及肠道吸收难度等问题。然而直到现在,就算最有前景的制剂配方在人体中的口服生物利用度也并不高,充分显示了多肽口服药物的转化挑战性。接下来的篇幅,笔者将聚焦于市场上已有的口服多肽制剂,并且在之后的文章中将进一步介绍新的开发技术。
环孢素
首个口服多肽药物
环孢素
是一种免疫抑制药物,主要用于预防器官移植患者的排斥反应,现阶段也用于治疗
类风湿性关节炎
和
银屑病
等
自身免疫性疾病
。其是一种由11个氨基酸组成的多肽。一般情况下的多肽和蛋白类药物在水中溶解度很高,但环孢素独特的环状构象使其具有亲脂性且在水中溶解度较差。
环孢素
的作用主要通过其对免疫竞争淋巴细胞的特异性和可逆性抑制,其中T淋巴细胞被优先抑制。T辅助细胞是主要靶点,T抑制细胞也可能受到抑制,环孢素还抑制淋巴因子的产生和释放,包括白介素-2或T细胞生长因子(TCGF)。
环孢素
作为药品最初由
Sandoz
(现为
诺华
)于1983年以
Sandimmune
品牌上市销售。
Sandimmune
的剂型有3种,分别为明胶软胶囊,口服溶剂和注射剂。其中明胶胶囊内有玉米油、明胶、亚麻油酸巨环聚甘油酯、山梨糖醇等辅料提高溶解度;口服溶剂则依靠混入12.5%的乙醇以及橄榄油,聚氧乙基化油酸甘油酯为载体,在口服前需要使用牛奶、巧克力牛奶或橙汁进一步稀释。注射剂型则加入了更大量的乙醇(32.9%)和聚氧乙基化蓖麻油。三者对比之下,相较于注射剂,软胶囊和口服溶液剂能够达到30%的生物利用度。另外,
Sandimmune
在不同患者体内的吸收差异较大,于是
诺华
于1995年7月引入自乳化制剂
Neoral
(图1)加以改善。其辅料均替换为玉米油单二
甘油
酯,
维生素E
,
甘油
,聚氧乙烯40硬脂酸蓖麻油和丙二醇等。相较于
Sandimmune
具有更高的生物利用度。在某些肾移植患者可提高达89%。图 1市售的
NEORAL软胶囊
。图片来源:参考资料1尽管已经上市销售了超过40年,且面临众多仿制药的竞争,但
诺华
的
环孢素
2022年销售额仍有3.1亿美金的市场,而仿制药冲击力度不足则或许与临床医生的顾虑有关,2003年14位北美和欧洲器官移植临床医生针对
环孢素
仿制药达成了以下共识:
环孢素
作为窄治疗窗口药物,使用仿制药可能导致1年时移植存活率降低;临床上考察其可能存在的不良反应主要依靠患者给药后2小时的血药浓度,但这一指标是否能迁移到仿制药产品上,临床医生还有顾虑;器官移植后护理的主要费用与管理不良临床结果和毒性有关,尽管仿制药可能自身价格低,但不同产品可能与不同的临床结果相关,因此会影响总体医疗保健成本。
司美格鲁肽
最热门的口服多肽药物
司美格鲁肽(Semaglutide)
属于一类被称为
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体
激动剂的药物。它模拟了在进食后释放到胃肠道中的GLP-1激素。GLP-1的一个作用是促使身体产生更多胰岛素,从而降低血糖含量。较高水平的GLP-1还与大脑中减少食欲和传递饱腹感的部分相互作用。针对不同适应症,
司美格鲁肽
市售有三种剂型,针对
2型糖尿病
成年患者的
Ozempic注射剂
与Rybelsus片剂(图2),以及针对减重适应症的
Wegovy注射剂
。图 2.市售的三种不同含量的
Rybelsus片
。图片来源:参考资料2过去的一年,市场见证了减重药
Wegovy
的疯狂,其自2021年获FDA批准,仅在美国已经有超过百万人使用,60万人通过它维持体重。因此它常年被挂在缺货名单中。很难想象一家丹麦企业,
司美格鲁肽
的生产线不是996,而是007在生产。而本文中的主角
Rybelsus
口服制剂,其在2023年同样实现了销售额187.5亿丹麦克朗(约27亿美元)的佳绩。同时
Rybelsus
虽然是口服制剂,但是作为患者,你会发现使用它其实也并不简单。早上空腹服用,整片吞服,送服水量不超过120毫升, 30分钟内不进食、不喝水和不服用其他药物等等。原则上讲,天然的
GLP-1
在人体内的半衰期只有6秒,很难进行相关的药物开发。人工合成的
利拉鲁肽
和
艾塞那肽
虽显著延长了体内的半衰期,但半衰期为165小时的
司美格鲁肽
绝对是开发口服制剂的优选(下图蓝色曲线)。图 3. 对比不同GLP-1皮下注射后在人体内的半衰期。图片来源:参考资料3不过,即使有了优选的
GLP-1
,片剂中还有远超过药物剂量的Salcaprozate sodium(SNAC)。SNAC被认为是通过局部pH增加来保护
司美格鲁肽
免受蛋白酶降解,并主要通过细胞内途径促进其在胃上皮层的吸收。尽管通过了从原料药挑选(GLP-1结构改变)、加入大量促渗剂、控制释放速度,但如今最优多肽口服药案例的
Rybelsus
,其绝对生物利用度仍在1%左右,因此只能以更高剂量来补偿未吸收药物,而这样一来也将进一步恶化供应和增加成本。更关键的是,不同于与注射剂的生物利用率很难因个体因素发生变化,口服制剂的影响因素多且复杂,如上述
Rybelsus
限制患者送服水量,由于多肽药物的胃部吸收特性,喝水的量也会显著影响其生物利用度,研究显示当饮水量为50-120毫升时,药物的生物利用度远高于饮用240毫升的水(下图),并且片剂在胃部的释放越缓慢,其生物利用度越高,因此药片不能掰碎,需要整片服用。图 4. 不同饮水量以及片剂溶蚀速度对司美格鲁肽的生物利用度的影响。图片来源:参考资料4展望由于胃肠道生理环境,多肽类药物易发生降解,且不易吸收,种种障碍导致口服多肽的生物利用度极低,因此多肽药物往往是注射给药。但对于
糖尿病
、
免疫性疾病
等需要长期用药患者来说,长期注射的痛感和心理负担不容忽视。为满足特殊患者的长期治疗需求,口服剂型的开发十分重要。为克服多肽药物口服剂型的种种障碍,各企业进行了各种尝试,包括分子本身的结构修饰与环化、优化药物载体、添加吸收促进剂、使用药械组合等。
环孢素
和
司美格鲁肽
的成功证实了多肽口服的可行性。总体而言,口服多肽药物的开发一直是充满挑战和前景的领域。虽然目前口服多肽制剂在利用率、服用便捷性等方面还存在很大的提升空间。但我们仍然期待通过汲取过往经验并采用新技术,这类药物的开发必将取得突破。在后续文章中,我们将继续探讨现阶段口服多肽制剂新的开发技术。参考资料:
McKesson
公司网站:https://mms.mckesson.com/product/897151/Novartis-00078024615https://xtalks.com/rybelsus-
semaglutide
-new-label-update-allows-for-early-use-in-type-2-diabetes-treatment-3341/https://www-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/acs-webinars/library/gpl-1-peptide.htmlhttps://doi.org/10.1002/cpdd.938.来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 王晨光责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
山德士有限公司
Novartis AG
McKesson Corp.
适应症
类风湿关节炎
银屑病
自身免疫性疾病
[+2]
靶点
GLP-1R
药物
胰岛素生物类似药(University of Montréal)
环孢素
甘油
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务