乐普 MRG003为何有潜力成为EGFR ADC最佳

2023-10-25

孤儿药抗体药物偶联物临床结果临床1期

近日，在2023年ESMO大会上，乐普报告了该公司EGFR-ADC MRG003的最新临床进展数据，涵盖鼻咽癌（NPC），头颈癌（SCCHN）两大类适应症。事实上，在去年这两大癌种的数据都相继披露过，疗效也是相当不错。特别是NPC这一癌种，比起一般二线-三线的免疫治疗的的ORR（客观缓解率）的20-30%左右（例如一般PD-1/PD-L1单抗二三线鼻咽癌的ORR为20%左右），MRG003单单低剂量组就已经是ORR大约40%上下了，高剂量组数据更是瞩目，甚至能达到50%以上。而这次数据总体来说和去年相比虽相差不大，仍然算得上是ESMO中疗效较为突出的新星。而与之相比，其他公司开发的EGFR-ADC EGFR-ADC显然就没有MRG003那么突出了，以临床进度为划分（如果不算在日本上市的那款样本太小，疗效尚不明确的光敏EGFR-ADC），要么是后来者数据还未得到完全披露，要么前行者因各类原因放弃。本文就将与诸多EGFR-ADC EGFR-ADC前行者进行对比，来对为何此前这些EGFR-ADC EGFR-ADC可能失败的具体原因进行简单猜测与分析，同时从技术上对MRG003进行简要分析。艾伯维的EGFR ADC EGFR ADC之死艾伯维开发EGFR ADC EGFR ADC之路可以说是完全失败的。最开始与Seagen合作的ABBV-414（或称ABT-414，Depatuxizumab Mafodotin）先是失败，后续开发第二代的ABBV-221还是失败，甚至有一款ABBV-321都被雪藏。ABBV-414由EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、不可切割的马来酰亚胺己基（mc）Linker和一甲基金司他丁F（MMAF）组成。有趣的是，ABBV-414的适应症开发竟然选取的是胶质母细胞瘤，而不是一般EGFR的主流突变选择的适应症。这可以说是另辟蹊径，但其实也可以说是迎难而上，因为胶质母细胞瘤虽然是罕见癌种，然而受限于血脑屏障，脑部本身解剖结构，神经肿瘤的特殊免疫微环境，这类EGFR的靶向药开发即便有着孤儿药政策的加持仍然是孤注一掷的挑战。当然，这对于艾伯维这样的大药厂来说，这样的损失也是在可接受范围内的。从技术角度来看，ABBV-414选用的EGFR抗体ABT-806能够并能够选择EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位进行结合，而不去结合体内正常的EGFR，而这个表位对应的EGFR突变体EGFRvIII在25%~30%的胶质母细胞瘤（GBM）患者中高度表达，且正常人体细胞中就几乎没有这个突变。有趣的是，艾伯维还打算给作为抗体部分的ABT-806加上放射性标记来进行胶质母细胞瘤的成像。虽然说设计巧妙，但是作为脑瘤这类难以挑战的适应症，即使ABBV-414被证明确实能够产生反应，也并不能证明生存期的获益。ABBV-414仍然是失败了的，II期临床试验（NCT02343406）中未达到中位生存期的临床终点（虽然确实有一定获益，但未达到统计学终点），且Payload的MMAF毒性过强，使其具有强烈，不可逆的眼毒性。（尽管短时间症状随着停药有所缓解，但是影响极其长久）加之III期临床在具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤 EGFR扩增的胶质母细胞瘤患者中仍然没有什么益处，ABBV-414最终是被放弃了。随后接下来的ABBV-221也不见得能在这一适应症上有什么突破，虽然几乎是把整个组件更换了一遍，但是并没有什么用。去更换了MMAE Payload去解决眼毒性，DAR值也降低了，更换了通过缬氨酸-瓜氨酸的Linker，还更换了新抗体AM1，这一新抗体还能同时靶向野生型EGFR，能以二价结合的方式提高亲和力，但疗效和安全性都不及预期，临床I期就早早终止。同样采用AM1抗体，又换了一种Linker（甲酰基-缬氨酸-丙氨酸MC-Val-Ala Linker，属于是蛋白酶裂解的Linker）和Payload（吡咯并苯二氮杂䓬二聚体，PBD毒素）的ABBV-321也遭遇了类似的命运，很早就被雪藏。MRG003可能成功的原因分析从结构来看，MRG003采用的Payload和ABBV-221一样，都是MMAE，DAR值从专利来看为4左右，Linker采用了vc可裂解（MC-vc-PAB）Linker，也属于是蛋白酶可裂解的Linker。EGFR抗体BA03则来自于石药集团全资子公司的津曼特生物，是在爱必妥（西妥昔单抗）基础上经人源化改造而来。西妥昔单抗本身主要通过封闭掉EGFR的受体来发挥抗肿瘤作用，但是偏偏就有下游信号干扰疗效的问题，西妥昔单抗不能对同时兼具KRAS突变和EGFR突变的产生效果，临床指南也不建议KRAS突变型的患者接受EGFR抗体疗法，所以一般接受西妥昔单抗治疗的患者需要在接受治疗前做是否有KRAS突变的基因检测。从通路上来看，其实可以较为好理解这件事，KRAS位于EGFR信号下游，同时兼具KRAS突变和EGFR突变，即便封闭掉了EGFR受体，也不会对突变的KRAS产生影响，同理对于BRAF也是一样的，BRAF也在下游。因此BRAF出现突变也可能是预后不良的标志。而如果把西妥昔单抗人源化后改造成ADC就不同，当EGFR ADC EGFR ADC被内吞后，进入细胞后通过溶酶体裂解再释放毒素，不管下游是否有KRAS，有BRAF，对于肿瘤细胞都一并杀伤掉了。而从MRG003的临床入组标准来看，实际上并没有严格限制KRAS是否突变的患者，这其实对于严重预后不良的KRAS突变患者有着不错的疗效，而本身ADC的补强让没有KRAS突变的患者也能够享受更多治疗益处。这可能是为何MRG003提升如此之大的原因。安全性方面MRG003也在完全可接受范围内。在高剂量组中，2例因为副作用停药，8例因为副作用降低剂量，相比于ABT-414还是相当不错的，也没有ABT-414的眼毒性问题（所有患者全都有眼毒性相关事件报告），治疗相关不良事件也较低，也没有治疗相关死亡事件。总结EGFR ADC EGFR ADC的逐渐成熟已经让这一领域涌入了更多玩家，MRG003的数据使其未来很有可能成为NPC和SCCHN的二/三线治疗金标准，除此之外，MRG003或许需要一个关键买家，虽然目前还没有海外临床，KRAS突变的人群在欧美更高一些，海外市场值得拓展。参考来源:Gan HK, Burge M, Solomon B, Lee ST, Holen KD, Zhang Y, Ciprotti M, Lee FT, Munasinghe W, Fischer J, Ansell P, Fox G, Xiong H, Reilly EB, Humerickhouse R, Scott AM. A Phase 1 and Biodistribution Study of ABT-806i, an 111In-Radiolabeled Conjugate of the Tumor-Specific Anti-EGFR Antibody ABT-806. J Nucl Med. 2021 Jun 1;62(6):787-794. doi: 10.2967/jnumed.120.253146. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33509972.von Achenbach C, Silginer M, Blot V, Weiss WA, Weller M. Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414)-induced Glioblastoma Cell Death Requires EGFR Overexpression, but not EGFRY1068 Phosphorylation. Mol Cancer Ther. 2020 Jun;19(6):1328-1339. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0609. Epub 2020 May 5. PMID: 32371586.Parrozzani R, Lombardi G, Midena E, Londei D, Padovan M, Marchione G, Caccese M, Midena G, Zagonel V, Frizziero L. Ocular Side Effects of EGFR-Inhibitor ABT-414 in Recurrent Glioblastoma: A Long-Term Safety Study. Front Oncol. 2020 Oct 14;10:593461. doi: 10.3389/fonc.2020.593461. PMID: 33154952; PMCID: PMC7591744.

乐普MRG003为何有潜力成为EGFR ADC最佳

乐普 MRG003为何有潜力成为EGFR ADC最佳