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双抗 vs CAR-T疗法,谁更容易发生细胞因子风暴?
2022-11-25
·
生物谷
免疫疗法
细胞疗法
上市批准
抗体药物偶联物
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)
也被称作细胞因子风暴(cytokine storm),是一种以发热和多器官功能障碍为特征的
急性全身性炎症综合征
。新冠疫
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)
也被称作细胞因子风暴(cytokine storm),是一种以发热和多器官功能障碍为特征的
急性全身性炎症综合征
。新冠疫情爆发后,部分
感染
者会因病毒
感染
诱发
CRS
,也使得
CRS
这个概念被更多公众所知晓。
美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)将
CRS
定义为:免疫治疗导致的由内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞激活或参与的一种超生理反应。
CRS
症状可呈进行性,发病时必须包括
发热
,也可能包括
低血压
、毛细血管渗漏、
缺氧
和终末器官功能障碍等。在临床实践上,
CRS
的发生常常与免疫治疗有关,如单克隆抗体、细胞因子、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等,也是
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)
等
血液肿瘤
临床治疗的常见不良反应。
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)
是一种恶性浆细胞病,是
B细胞淋巴瘤
的一种。成熟B淋巴细胞和浆细胞表面存在大量的特异性表达的蛋白,即
B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA )
。目前在靶向
BCMA
领域集齐了ADC、双抗、CAR-T技术“三龙珠”,并且这三种技术的适应症相同,都是末线治疗
复发性或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)
。此类疗法的使用,常会伴随着与T细胞活化和细胞因子升高相关的过度免疫反应,从而导致
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)
,如果是出现了严重的
CRS
,则有可能危及生命。
即将在美国新奥尔良举办的第64届美国血液学会(American Society of Hematology,ASH)年会上有一份报告(#4509)采用荟萃分析方法,系统性比较了R/R MM患者在接受CAR-T疗法及双特异性抗体(BsAb)的CRS分布情况。
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来源: 生物谷
这份报告的CRS概况是根据截至2022年7月的已发表文献中的公开可用数据编制的。荟萃分析包括28款CAR-T疗法(其中有2款产品获批上市,
idecabagene vicleucel
和
ciltabatagene autoleucel
)以及8款在研双特异性抗体药物(
BsAb
)。
所有
CRS
的发生级别(1-2,≥3)权重采用Meta分析模型中的固定效应(fixed effect)和随机效应(random-effects)来测量,同时采纳异质性指数(I2)和P值评估研究间异质性。并且还通过亚组分析以评估CAR-T和
BsAb
以及
BsAb
给药途径对
CRS
发生率和严重程度的影响,相关参数包括给药途径、预处理方案、发病时间、
CRS
持续时间和
CRS
进程管理等。
这项研究共涵盖53项临床试验,总共有2092例R/RMM患者接受
BCMA
靶向CAR-T和
BsAb
治疗。荟萃分析显示:与接受
BsAb
治疗相比,接受CAR-T治疗的患者产生
CRS
的权重比例明显更高。
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来源: 生物谷
接受
BsAb
治疗发生CRS的森林图(forest plots)
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来源: 生物谷
接受CAR-T治疗发生CRS的森林图
具体展开来看:发生所有级别的CRS,CAR-T vs BsAb的比值是87%(95%CI:80-93)vs.67%(95%CI:58-75),I2=87%,P值2=65%;P值
与
BsAb
相比,接受CAR-T治疗患者发生
CRS
的平均发病时间延迟(5天 vs.1天),但
CRS
的中位持续时间更长(5天 vs 2天)。
据了解,5种接受
BsAb
治疗患者在治疗前使用了如皮质类固醇、抗组胺药和退热药等治疗方式,但此类方式未用于降低
CAR-Ts
的
CRS
严重程度。在接受CAR-T治疗的患者中,分别有50%(325/649例;12项研究)和17%(87/525例;9项研究)的患者使用
Tocilizumab
和皮质类固醇治疗
CRS
,而接受
BsAb
治疗的患者分别为31%(212/677例;13项研究)、16%(102/625例;8项研究)。
而对于接受双抗药物治疗的患者,采用静脉注射(IV)和皮下注射(SC)两种不同给药途径,发生
CRS
的情况也有所差异。
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来源: 生物谷
双特异性抗体药物两种给药途径评估
具体表现为,相比静脉注射,皮下注射出现1-2级
CRS
的发生率更高:IV vs. SC 为73%(95%CI:62-83)vs. 58%(95%CI:48-68)(I2=73%;P值=0.05)。不过与静脉注射途径相比,皮下注射途径评估的剂量也更高。
皮下注射方式≥3 CRS发生率也远高于静脉注射:0.9%(95%CI:0.0-4%)vs. 0.0%(95%CI:0.0-0.3%)(I2=49%;P值=0.05)。
报告根据给药剂量,分析了3种
BsAb
的
CRS
发病进程。除
teclistamab
外,其他两种
BsAb
(
CC-93269
和
elranatamab
)报告的CRS大多发生在第一剂或第二剂后,很少在第三剂或第三剂之后出现。
结语
BCMA
CAR-T疗法出现
CRS
概率较高,并且≥3
CRS
发生率也较高,且
CRS
持续时间更长。在CAR-T治疗中,使用
tocilizumab
和类固醇降低
CRS
发生率更为普遍,这可能是由于:CAR-T治疗后产生细胞因子更高;使用
BsAb
预给药方案可能会改善
CRS
发生。
不同类型的
BCMA
靶向免疫疗法和给药途径也可能导致
CRS
的轻重程度。考虑到该分析仅限于已发表的文献,因此也不能排除由于数据缺失或不同报告方法导致的偏差。
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机构
-
适应症
2型Kenny-Caffey Syndrome
卡尔曼综合征
感染
[+8]
靶点
BCMA
药物
艾基维仑赛
西达基奥仑赛
Pegylated biparatopic antibody-drug conjugate(Shenzhen Enduring Biotech)
[+4]
标准版
¥
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