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PNAS | 徐华强/赵丽华研究员团队解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机制
2024-06-22
·
交易
·
生物探索
细胞疗法
引言
生长抑素受体(Somatostatin receptors,SSTRs)
是一类重要的
G蛋白偶联受体(GPCRs)
,在调控多种激素分泌和抑制
肿瘤
生长等方面发挥关键作用,是治疗
肢端肥大症
、
垂体腺瘤
、
神经内分泌肿瘤
等疾病的重要靶点。
SSTR5
共有五种亚型(
SSTR1
-
SSTR5
),其中,
SSTR5
在垂体中高度表达,调控促肾上腺皮质激素、催乳素和生长激素等激素分泌,是相关内分泌疾病和
肿瘤
治疗的潜在靶点。
生长抑素(Somatostatin,SST)
是SSTRs的天然配体,具有抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素等多种激素分泌的作用。
SST
通过与SSTRs结合,抑制腺苷酸环化酶(Adenylate Cyclase,AC)的活性,主要由抑制性G蛋白(Gi)介导,进而调控胞内cAMP浓度,将外源信号传递至胞内(图1A),影响多种激素的分泌和
肿瘤
的生长等过程。皮质抑素 (Cortistatin,CST) 是一种与所有SSTRs亚型亲和力很高的神经肽,与
SST
具有高度的结构同源性,CST在人体内发挥相同的SST内分泌活性,另外还具有抗
炎症
和抑制血管内皮细胞增殖作用,近年来多个课题组的研究相继揭示SST作用不同的
SSTR2
和
SSTR4
的分子机制,CST识别和调控SSTRs的作用机制尚不明确。 CST17在大脑皮层中表达水平较高,与SST14具有相同的半胱氨酸环状结构及与
SSTR
结合序列Phe-Trp-Lys-Thr (FWKT) (图2A-B),均能激活
SSTR5
,但其详细的激活机制仍未知。由于SST在血浆中的半衰期短,限制了其临床应用。
FDA
批准的生长抑素激动剂合成药物
奥曲肽 (octreotide)
不仅对
SSTR2
具有较高亲和力,同时也能有效激活
SSTR5
,目前已用于治疗
肢端肥大症
和
神经内分泌肿瘤
等疾病。 尽管多种靶向SSTRs的
SST
类似物已经被开发出来用于临床。但由于
SSTR
亚型之间序列高度同源,开发出能够高选择性调控特定亚型并最大限度减少非靶向效应的药物仍然是一大挑战。
SSTR5
作为重要的药物靶点,阐明其与配体识别和激活的分子机制,对指导设计新型高选择性
SSTR5
激动剂具有重要意义。 2024年06月18日,
中国科学院上海药物所
徐华强/赵丽华研究员团队在PNAS在线发表了以Structural
basis
for activation of
somatostatin
receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists为题的研究论文。该研究利用冷冻电子显微镜技术,首次解析了天然多肽激动剂CST17和临床抗
肿瘤
药物
octreotide
分别激活
SSTR5
并结合下游Gi蛋白的三维复合物结构,分辨率分别为2.7和2.9埃(图1B-G)。 图1 (A) 激动剂介导的SSTRs的
G蛋白
信号传导通路示意图。(B-C) CST17-SSTR5-Gi复合物冷冻电镜结构。(D-E)
Octreotide
-SSTR5-Gi复合物冷冻电镜结构。(F) CST17在结构中的密度图。(F)
Octreotide
在结构中的密度图。(Credit: PNAS) 该项研究发现,CST17和
octreotide
的结合会引起
SSTR5
中由TM3和TM6组成的“疏水锁”重排,并导致TM6向外运动,从而使Gαi蛋白与受体结合并启动下游信号传导(图2C-D)。结构和功能分析显示,
SSTR5
细胞外环坏区ECL2和ECL3对CST17和
octreotide
具有不同的识别模式(图2E-F),解释了它们作为激动剂的选择性差异,阐明了
SSTR5
的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础,为针对
SSTR5
开发新型高选择性,低副作用的药物治疗
肢端肥大症
、
神经内分泌肿瘤
等相关疾病提供结构基础。 图2(A-B)内源肽和
octreotide
的结构和序列比对。(C)
SSTR5
中的"疏水锁"在结合激动剂后发生了构象重排。(D)功能数据验证关键氨基酸对CST17和octreotide激活
SSTR5
的影响。(E)两种复合物结构中ECL2构象的差异。(F)两种复合物结构中ECL3构象的差异。(Credit: PNAS) 参考文献 www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2321710121 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版) 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小? 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature |
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机构
US Food & Drug Administration
中国科学院上海药物研究所
适应症
癌症
肢端肥大症
垂体腺瘤
[+3]
靶点
SSTR
GPCR
SSTR5
[+5]
药物
奥曲肽
Nicotinamide riboside/Pterostilbene
生长抑素
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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