文章信息
文章题目
Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor
期刊
Cell
发表时间
2025年1月29日
主要内容
山东大学基础医学院孙金鹏教授团队,联合德国莱比锡大学 Ines Liebscher 教授团队,山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队,在 Cell 在线发表了研究论文 Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor。研究团队筛选鉴定了雄激素 5α-DHT 的膜受体 GPR133/ADGRD1,阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制,并发展了特异性 GPR133 的小分子配体,为高效安全的雄激素替代药物开发提供了全新思路。
原文链接
https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2025.01.006
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Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)
研究背景
雄激素是主要由男性睾丸和肾上腺皮质分泌的类固醇激素,女性卵巢和肾上腺皮质也会少量分泌,对男女的生理功能都有重要调控作用。雄激素中最主要的睾酮及其代谢产物二氢睾酮,对性器官发育和第二性征形成起决定性作用。同时,二氢睾酮还参与多种代谢和发育过程,在机体多方面生理和病理过程发挥重要作用。
雄激素类药物在医学上应用广泛,主要用于治疗雄激素缺乏引起的各种疾病及辅助治疗某些类型贫血。在运动医学领域能增肌、提升运动员肌力和体能。但使用雄激素有显著副作用,限制其药用价值,还被世界反兴奋剂组织列入禁用黑名单,所以科学家一直寻找更安全有效的替代途径。雄激素主要与细胞内雄激素受体结合发挥作用,近年发现其有快速非基因组效应,可能存在膜受体介导的调控过程,不过雄激素的膜受体及作用机制仍是未解之谜。
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是目前最大的膜受体家族,参与几乎所有生理过程,其中粘附类 GPCR 是一个特殊亚家族,我国科学家发现部分粘附类 GPCR 能识别类固醇激素并调控生理功能。这些研究表明类固醇激素可能普遍存在细胞膜受体,与核受体共同调控生理和病理功能。那么,作为类固醇激素明星分子的雄激素,是否能通过结合并激活 GPCR 发挥调控作用呢?
文章概述
首先,研究团队用高分辨率液相色谱串联质谱分析发现小鼠骨骼肌 (趾长伸肌,EDL) 的 5α-DHT 水平存在性别、年龄和组织特异性差异,且骨骼肌中水平远高于血液。阻断雄激素核受体 (AR) 后,5α-DHT 仍能快速增强肌肉收缩力并使环磷酸腺苷 (cAMP) 水平升高,说明可能通过膜受体调控快速效应。经对骨骼肌 GPCR 高通量筛选,鉴定出 GPR133 为 5α-DHT 的内源膜受体,亲和力达 15.4 nM ,GPR133 基因敲除小鼠对 5α-DHT 的快速肌肉增强效应显著减弱,表明 GPR133 在其中作用重要。
随后,研究团队解析 5α-DHT 作用下 GPR133 与 Gs 三聚体复合物的冷冻电镜结构,发现 5α-DHT 在 GPR133 中有高亲和力 “竖直模式” 和低亲和力 “平行模式” 两种结合模式,高亲和竖直结合模式时,靠疏水和极性作用与受体形成稳定作用。进一步分析不同的 aGPCR 与相应类固醇激素配体结合模式,发现 aGPCR 中高度保守基序 “Φ(F/L)2.64 - F3.40 - W6.53” 和 “F7.42××N/D7.46” 分别识别类固醇的疏水核心与极性基团,揭示 aGPCR 识别类固醇激素的普遍规律,也提示可能有更多 aGPCR 是类固醇激素的内源性配体。
研究团队还通过基于结构的计算机辅助设计及化学合成,开发出选择性激动 GPR133 的高亲和力小分子化合物 AP503,并阐明其识别结构基础。功能和机制研究显示,AP503 与 5α-DHT 通过激活 GPR133 - Gs - cAMP - PKA 信号轴,促进肌肉收缩相关蛋白磷酸化,快速增强肌肉收缩力。同时,AP503 不激活雄激素核受体,对前列腺等雄激素敏感性器官无明显副作用,能有效区分雄激素膜受体和核受体的调控作用。
5α-DHT 和 AP503 激活 GPR133 的功能及机制研究
综上,这项研究鉴定出雄激素 5α-DHT 的膜受体,阐明其激活膜受体促进肌肉收缩的机制,揭示了粘附类受体识别类固醇激素的通用机制。通过发展特异性靶向雄激素膜受体的小分子,可以选择性调控肌肉活性而有效规避雄激素副作用。该研究成果为肌肉萎缩症等疾病治疗提供新靶点,为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据,也为抗衰老研究提供新思路。
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(CD201) 产品发表的部分文章:
• Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor [J]. Cell, 2025.
• Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 [J]. Cell, 2025.
• Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.
• Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.
• Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.
• Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.
• Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.
• Han W, Gao B Q, Zhu J, et al. Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice[J]. Nature Protocols, 2023.
• Liu R, Yao J, Zhou S, et al. Spatiotemporal control of RNA metabolism and CRISPR–Cas functions using engineered photoswitchable RNA-binding proteins[J]. Nature Protocols, 2023.
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