somatostatin

正文共： 5928字 46图预计阅读时间： 15分钟目前在肥胖症市场上遥遥领先的诺和诺德，在新一代减肥药开发的意识形态领域也渴望引领潮流。在一代新药换旧药的领域，拾人牙慧的me-too做法对于大型制药公司来说是非常危险的。已经开创了GLP-1时代的诺和诺德已经开始酝酿新的头脑风暴，风暴的中心影影绰绰地闪现出“肥胖症疫苗”的概念。肥胖症疫苗是什么？What？虽然有人已经将semaglutide和tirzepatide这样的分子冠以“obesity vaccine”的头衔，但每周一次的给药频率显然配不上疫苗理念。Novo 首席科学官Marcus Schindler心目中的肥胖症疫苗是那种“一期一会，一年一针”，而且还要“达则兼济天下”地有利于心血管疾病管理的产品。诺和的头脑风暴并非空穴来风，肥胖症疫苗也并非没有先例，只是出师未捷身先死。诺和准备在波士顿的新基地进行RNA干扰疗法的开发，其中肥胖症药物将是研究的重点之一。肥胖症疫苗的使用人群也相对模糊，可以针对那些准备要进行体重管理的肥胖症患者，或者巩固减肥成果的“到彼岸”之人，抑或针对那些尚未罹患肥胖症的健康人群。不过可以确定的是，头脑中的肥胖症疫苗必须针对更深层次的代谢疾病的病理，而不是目前GLP-1药物这样抑制食欲的“水来土掩”的治标属性。雾里看花，究竟什么样的产品可称得上肥胖症疫苗？虽然诺和诺德没有给出明确的愿景和定义，但可以想象的是，肥胖症疫苗是一种预防或治疗肥胖症的生物制剂，通过激活机体的免疫系统或其他机制，调节体内的能量代谢、脂肪存储和食欲控制等生理过程，以减轻体重或预防肥胖症的发生。肥胖症疫苗可能包括传统意义上的疫苗，也可能包括其他类型的生物制剂或药物，其作用机制可能涉及免疫学、代谢调节、基因治疗等多个方面。肥胖症疫苗和目前的肥胖症GLP-1药物的区别可以表现在以下几个方面：01作 用 机 制肥胖症疫苗：疫苗应该激发针对特定致病因素的免疫反应。所有疫苗都通过活性物质或抗原来发挥作用，触发免疫反应，产生中和抗体，结合抗原并将其从体内清除。抗原通常是蛋白质，但也可以是糖或脂质。肥胖症疫苗通常通过激活免疫系统或其他机制，调节体内的能量代谢、脂肪存储和食欲控制等生理过程，减轻体重或预防肥胖症的发生。这些疫苗可能影响身体的新陈代谢、脂肪细胞的分化和代谢、食欲调节等方面，从而实现减重的效果。治疗性肥胖症疫苗可以通过抑制食欲刺激激素和阻止营养吸收来治疗肥胖。胃、肠道、胰腺和脂肪组织的调节肽可以作为潜在的靶点进行疫苗开发。减肥药：减肥药通常通过影响身体的代谢、食欲或能量消耗等途径来减轻体重。减肥药可能通过抑制食欲、促进饱腹感、减少脂肪吸收或加速脂肪分解等方式发挥作用。02给 药 方 式 和 频 率肥胖症疫苗：肥胖症疫苗可能只需要接种一次或少数几次，就能够产生长期的保护效果，减少了给药的频率。诺和减肥疫苗的设想是每年给药一次。减肥药：减肥药通常需要经常性地服用，以维持其减重效果。这意味着患者需要定期服用药物，以保持体重的控制。例如目前的GLP-1药物Zepbound和Wegovy，注射给药频率都是每周一次。03治 疗 对 象 和 目 标 人 群肥胖症疫苗：肥胖症疫苗可能更适用于预防肥胖症的发生，或者用于那些有潜在风险但尚未患病的人群。它的目标是调节身体的新陈代谢和食欲，以防止肥胖的发生。当然也有治疗性疫苗针对已经发生肥胖症的患者。减肥药：减肥药通常用于已经患有肥胖症或体重超标的人群，用于治疗和控制病情。它的目标是帮助患者减轻体重，控制肥胖相关的健康风险。开发肥胖症疫苗的必要性Importance世界卫生组织官员警告说，尽管以GLP-1药物为代表的肥胖症药物有大行其道的趋势，但它们远远做不到“大辟天下寒士俱欢颜”的能力。这些药物无法解决目前影响超过 10 亿人的全球性肥胖症问题。2月29日，世卫组织发表了 2017 年以来首次全球肥胖症公开分析报告。该报告显示，自 1990 年以来，儿童和青少年的肥胖率增加了四倍，成年人的肥胖率增加了一倍多（图1），世界上大约每八个人中就有一人患有肥胖症。图1. 1990年以来全球肥胖症人群比例增长走势图。（数据来源：世卫组织、《柳叶刀》；图片来源：Bloomberg）虽然一些富裕国家（尤其是欧洲）的肥胖率已经趋于平稳，但研究小组发现低收入和中等收入国家的肥胖率迅速上升。研究小组在《柳叶刀》发表的一项研究中表示，营养不良导致的低体重问题已被肥胖取代，成为许多国家的主要问题。虽然诺和诺德和礼来的多肽减肥药可能将肥胖症市场推向2030年1000亿美元的高度，但它们同样可以加剧减肥药获取方面的社会不平等问题。研究显示，过去三十年美国成年人的肥胖率也大幅上升，男性肥胖率从 1990 年的 16.9% 暴涨至 2022 年的 41.6%。女性肥胖率则从 21.2% 升至 43.8%（图2）。图2. 美国肥胖症人群比例增长走势图。（数据来源：世卫组织、《柳叶刀》；图片来源：Bloomberg）在肥胖症已经成为全球性流行性疾病的大背景下，仅仅依靠产能极为不足的GLP-1药物来解决是不现实的。肥胖症疫苗的设想在这种环境下就显得非常有意义了，可以具体表现在以下几个方面：01预防性更强肥胖症疫苗可以在肥胖发生前提供预防性保护，与药物相比，它可能更具预防性。这意味着人们可以在患病前就开始接种疫苗，从而避免了后续的治疗和管理。02持久性保护一旦接种了肥胖症疫苗，它可能会提供长期的保护，而不需要像药物一样需要定期服用。这将减少患者的管理负担，并提高遵循治疗计划的可能性。03群体效益疫苗通常有助于建立群体免疫，即当大多数人都接种疫苗时，整个社区都会受益。这有助于减少肥胖症的传播，并降低整个社会的肥胖率。04预防并发症肥胖症是许多慢性疾病的风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌症。通过预防肥胖，肥胖症疫苗可能会降低这些并发症的发生率。05经济效益预防肥胖症及其相关并发症可能会节省大量的医疗费用和资源。长期来看，这将对医疗系统和社会经济产生积极的影响。06降低医疗不平等在一些社会中，由于经济原因或其他社会因素，一些人群可能无法获得足够的医疗服务，这会导致医疗不平等。通过开发肥胖症疫苗并普及接种，可以降低因肥胖症而导致的医疗不平等，确保每个人都能获得适当的预防和治疗。肥胖症疫苗开发：西西弗斯的努力？Possibility of Success?肥胖症疫苗开发并不是新鲜事物，几乎二十年前就有了相关的临床研究，但没有能够获得成功。前度刘郎今又来，肥胖症疫苗的开发是否会像希腊神话中遭受惩罚的科林斯国王之子西西弗斯推动的那个巨石一样再次滑落到山谷？2005年，瑞士的一家小型生物技术公司Cytos biotechnology（目前已被Kuros Biosciences收购）就已经开始了肥胖症疫苗的开创性研究。它们的肥胖症疫苗资产CYT009-GhrQb 是一种针对肥胖症的治疗性疫苗。Cytos biotechnology将这款候选疫苗带入了I/II期临床研究。Cytos认为，这款疫苗不仅可以抑制食欲并有助于减肥，而且可以长期保持体重减轻。CYT009-GhrQb的潜在机理是帮助患者的免疫系统产生特定的抗饥饿素（anti-ghrelin）抗体。饥饿素（ghrelin）是一种肽激素，是一种主要由胃肠道（尤其是胃）分泌的肠激素，它会增加进食的动力。饥饿时，血液中饥饿素的水平增加，进餐后恢复到较低水平。饥饿素可能通过增加胃动力和刺激胃酸分泌来推动食物摄入的欲望。饥饿素可能是人类食物摄入和体重的关键调节剂。研究人员期望，接种 CYT009-GhrQb的患者体内会诱导产生抗饥饿素抗体，从而抑制或减少饥饿素进入大脑并发挥其活性。小鼠临床前实验表明，接种 CYT009-GhrQb 疫苗可诱导高水平的抗饥饿素特异性抗体。此外，在接受高脂肪饮食的小鼠中，接种疫苗后体重增加最多减少了15%。然而CYT009-GhrQb的I/II期临床试验没有获得成功，研究结果现实，它对显示它对受试者的体重或食物摄入量没有影响。CYT009-GhrQb临床失败的原因没有调查清楚。可能的解释是，要么产生的抗饥饿素抗体不足，要么中和人体循环的饥饿素本身就没有足够的效果来改变体重。而且还存在潜在的安全性问题。安进公司尝试了另一种删繁就简的方法，即直接注射单克隆抗饥饿素抗体。尽管观察到了一些急性效应，但由于缺乏对体重的长期影响，最终得出的结论是，使用抗体拮抗外周饥饿素肽并不能证明是治疗肥胖的有效方法。除了饥饿素之外，生长抑素（somatostatin）也成为了开发肥胖症疫苗的靶点。研究人员期待，抗生长抑素（anti-somatostatin）疫苗可以消除生长抑素对于生长激素（GH）和 IGF-1 （胰岛素样生长因子）分泌的抑制作用，从而缓解与这些激素低水平相关的肥胖。Braasch Biotech LLC在小鼠上测试了疫苗接种效果。接种疫苗的小鼠体重下降了 10%（在对照小鼠中未见）。研究结果表明，疫苗能诱导生长抑素抗体，并显著减轻小鼠体重。然而并没有关于抗生长抑素疫苗进入肥胖症临床研究的相关报道。除了饥饿素和生长抑素之外，肥胖症疫苗开发过程中针对的靶点还有GIP，脂肪组织抗原和腺病毒等，但都没有最终取得正果。展 望 未 来Perspective肥胖症疫苗的开发前景令人充满期待。随着对肥胖症发病机制的深入研究，科学家们正不断发现肥胖症与免疫系统、代谢过程以及肠道微生物群等之间复杂而密切的关系。这些发现为疫苗的研发提供了新的思路和方向。一些早期的实验和临床研究已经展示了一些潜在的疫苗候选物，这些疫苗可以通过激活免疫系统，促进脂肪代谢，抑制脂肪细胞的增殖和脂肪堆积，从而达到减轻肥胖症的效果。虽然目前这些候选疫苗仍处于早期阶段，并需要进一步的研究和验证，但这些积极的结果为肥胖症疫苗的开发提供了希望。随着基因工程、生物技术和疫苗制造技术的不断进步，肥胖症疫苗的研发将变得更加高效和精确。未来，可能会出现针对不同人群和不同病因的个性化疫苗，从而更好地满足不同患者的需求。此外，随着社会对健康意识的提高和健康预防的重视，肥胖症疫苗的市场需求也将逐渐增加。政府、医疗机构和生物制药公司等各方都将加大对肥胖症疫苗研发的支持和投入，从而加速疫苗的研发进程，并最终实现肥胖症的有效预防和控制。综上所述，肥胖症疫苗的开发前景充满希望。尽管仍需面对诸多挑战，但随着科学技术的不断进步和社会对健康的关注度的提高，相信肥胖症疫苗将成为未来预防和管理肥胖症的重要手段，为全球健康事业带来新的突破和进步。 杨翼博士分别于1999年和2002年获得南开大学化学学士与硕士学位，后在德国著名多肽化学家Nobert Sewald 教授指导下进行多肽合成与结构研究，并于2008年获得德国比勒菲尔德大学博士学位。之后就职于位于瑞士Visp 的Lonza AG，负责多肽API的工业开发，优化，以及GMP生产。目前在丹麦哥本哈根Ferring Pharmaceutical A/S担任首席科学家，领导多肽药物合成的研发与GMP生产。杨翼博士在多肽化学，副反应与杂质研究，工艺研发与优化，GMP生产，包括遗传毒性杂质的分析与控制，工业生产风险评估，Quality-by-Design等领域具有丰富的经验。拥有Lean-Six-Sigma 黑带认证，发表诸多学术论文，并著有学术专著“Side Reactions in Peptide Synthesis”（Academic Press, 2015）。   Reference：Chen, E. A ‘vaccine-like’ version of Wegovy is on the drawing board at Novo Nordisk. STAT. 29. 02. 2024.Kresge, N. et al. Obesity Drugs Won’t Fix a Billion-Person Problem, WHO Warns. Bloomberg. 01. 03. 2024.Hanlon, M. Obesity vaccine enters clinical trial. New Atlas. 19. 05. 2005.Lu, S. C. et al. An acyl-ghrelin-specific neutralizing antibody inhibits the acute ghrelin-mediated orexigenic effects in mice. Mol Pharmacol, 2009. 75, 901-907.Patterson, M. et al. Ghrelin and appetite control in humans—Potential application in the treatment of obesity. Peptides. 2011. 32, 2290-2294.Mueller, T. D. et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 2022. 21, 201–223.Overweight? There's a vaccine for that, at least for mice. BioMed Central Limited. 09. 07. 2012.    Bays, H. E. et al. Anti-Obesity Medications and Investigational Agents: An Obesity Medicine Association (OMA) Clinical Practice Statement (CPS) 2022. Obesity Pillars. 2022. 2, 100018.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn礼来D药推迟上市，FDA的B面下一代GLP-1类药物早期临床数据读出，直接推动诺和诺德成为6000亿美元市值药企！美中数据跨境新政对医药行业的影响及应对【完整会议日程】 大咖云集，干货满满，一场盛会如约而至！超15亿美元！吉利德权益锁定三特异性抗体肿瘤药当年利拉鲁肽没做到的，让司美格鲁肽实现了？这种疾病的治疗方案可能出现大变化！点击这里，欣赏更多精彩内容！

近日，恒瑞医药在医用核素制备领域迎来新的突破，子公司天津恒瑞医药有限公司通过自主立项和技术攻关，实现了氯化铜[ 64 Cu]溶液的自主批量生产、质量稳定可控，标记后药物的小动物PET显像效果良好。恒瑞医药此次突破，为 64 Cu标记诊断用药物的开发奠定基础，也可向行业提供该核素用于此类药物的研发生产。2021年，国家八部委联合发布《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，其中明确指出 64 Cu为应用前景广阔的同位素，加速器制备 64 Cu的关键技术为该规划的重点任务。 放射性药物是指含有放射性核素的用于医学诊断或者治疗的一类特殊药品，在诊断和治疗中拥有独特优势及巨大的市场潜力。 64 Cu是一种重要的通过加速器生产的医用同位素，半衰期为12.7h，既可发射β+射线用于PET显像诊断，也可发射β-粒子及俄歇电子用于核素靶向治疗，具有诊疗一体化的潜质，应用前景广阔，目前主要应用于核医学科的PET诊断。目前 64 Cu标记药物64Cu-DOTATATE已获FDA批准上市，用于通过正电子发射断层扫描（PET）在成人中发现生长抑素（Somatostatin，SST）受体阳性的神经内分泌瘤（NETs）。发表于《核医学杂志》（Journal of Nuclear Medicine）上的一项临床研究显示，使用 64 Cu-DOTATATE协助PET成像，在发现NETs方面的灵敏度达到90.9%，特异性达到96.6%[1]。目前，国内尚无 64 Cu相关产品上市。与 18 F（T 1/2 =109.6min）和 68 Ga（T 1/2 = 68 min）等PET核素相比， 64 Cu具有相对较长的半衰期，可进行长时间的显像研究，也便于核素和标记药物更长距离的运输和供给。 恒瑞医药核药领域创新表现亮眼。2023年以来，恒瑞医药已有四款核药产品获批临床试验，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液为恒瑞医药首个核药产品，与核素诊断药物镓[ 68 Ga]伊索曲肽注射液同为公司在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，HRS-4357注射液和HRS-9815注射液分别为公司获批临床的首个核素治疗领域创新药及首个放射性诊断类创新药。其中，镥[ 177 Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液和HRS-9815注射液均已在去年完成首例受试者入组。 恒瑞医药全资子公司天津恒瑞成立于2020年，致力于打造肿瘤诊疗一体化核素药物的研发转化平台。公司目前已获国家高新技术企业认证、放射性药品生产许可证、天津市放射性药物创新联合体、天津市核素精准诊疗药物重点实验室、天津核学会常务理事单位等一系列荣誉和认可，并作为天津市加快推进科技成果转化的典型案例登上央视《新闻联播》。 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药近年来持续加码研发，自2011年首款创新药获批上市以来，公司累计研发投入超330亿元，位居全国医药行业前列。公司在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人，并建立了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体等一批国际领先的新技术平台，聚焦抗肿瘤、代谢性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等多个领域进行创新研发。目前，公司已在国内获批上市16款1类创新药、4款自研2类新药，另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，研发成果稳居行业领先地位。

哺乳动物大脑皮层GABA能抑制性神经元产生于腹侧端脑的神经祖细胞，经过长距离切向迁移到达背侧端脑，与皮层内的神经元形成连接，参与构建神经环路，调节神经元活动。虽然大脑皮层抑制性神经元的数量远少于兴奋性神经元，但其细胞类型极为丰富繁多。根据抑制性神经元形态、神经电生理活动、基因表达和环路连接等多个维度的特征，哺乳动物大脑皮层抑制性神经元至少有数十种细胞类型。而抑制性神经元的多样性也是大脑能够实现复杂而精细功能的基础。大脑皮层抑制性神经元发育的异常往往会导致如癫痫、自闭症、精神分裂、智力障碍等多种神经精神疾病。因此，研究大脑皮层抑制性神经元的发育过程具有极为重要的生理和病理意义，而抑制性神经元多样性的产生过程及其分子调控机制也是神经科学领域内极为重要的科学问题之一。2023年12月11日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院、生命科学联合中心米达课题组与VIB脑与疾病中心Lynette Lim课题组和伦敦国王学院发育神经生物学中心Oscar Marín课题组合作在《神经元》Neuron发表了题为“大脑皮层生长抑素类长投射神经元和中间神经元表现不同的发育轨迹”（Cortical somatostatin long-range projection neurons and interneurons exhibit divergent developmental trajectories）大脑皮层生长抑素类长投射神经元和中间神经元表现不同的发育轨迹”的研究论文。研究揭示了大脑皮层生长抑素类抑制性神经元多样性的发育过程，阐明了抑制性长投射神经元和中间神经元不同的发育轨迹，发现了调控抑制性长投射神经元特化成熟的分子程序。生长抑素类（SST）抑制性神经元作为大脑皮层抑制性神经元的主要类型之一，产生于腹侧端脑中间神经节隆起（MGE）。由MGE的神经祖细胞分裂后产生的新生抑制性神经元主要为小清蛋白类（PV）神经元和SST神经元。SST神经元绝大多数是形成局部投射的中间神经元，极少数会建立长程投射来调控其他脑区的神经元活动。为了研究SST神经元多样性的发育机制，研究人员通过转基因小鼠内源荧光标记SST神经元，利用流式分选富集了胚胎发育第16.5天（E16.5）、出生后第1天（P1）和出生后第5天（P5）位于小鼠大脑皮层的SST神经元，而后进行单细胞转录组测序（图1）。通过数据整合与分析，发育时期的SST神经元可以聚类为建立长程投射的长投射（LRP）神经元类型（包含4个转录组亚型），和建立局部投射的中间神经元类型。中间神经元则聚类为Martinotti（MC）细胞类型（包含3个转录组亚型）和non-Martinotti（nMC）细胞类型（包含5个转录组亚型）。同时，研究人员结合公开数据中P10小鼠大脑皮层SST神经元的基因表达进行分群和对比，发现大脑皮层SST神经元的多样性在胚胎发育时期已经出现并在出生后持续稳定存在。  ▲图1：发育过程中大脑皮层SST神经元的多样性随后，研究人员根据SST神经元发育轨迹的分析，指出早在胚胎发育时期，SST神经元内部已经建立两支截然不同的发育轨迹——其一为形成长程投射的LRP神经元，另一为形成局部投射的中间神经元（图2）。针对胚胎时期已获得细胞命运的LRP神经元亚型进行分析，研究人员发现特异性富集表达于LRP2亚型神经元的转录因子Dach1以及富集表达于大部分LRP神经元的转录因子Pou3f。  ▲图2：SST抑制性神经元不同的发育轨迹研究人员利用SST-Cre转基因工具鼠条件性敲除Dach1或Pou3f2基因。研究发现LRP神经元缺失Dach1后，会导致其向对侧纹状体的长程投射显著性增加，但并未影响LRP神经元本身的数量；然而LRP神经元缺失Pou3f2后，并不影响其向对侧的长程投射，但LRP神经元的数量在P5之后会显著性的下降。这表明Dach1和Pou3f2分别对LRP神经元建立正确投射和维持细胞存活起到了重要的作用 （图3）。 ▲图3：Dach1和Pou3f2对SST长投射神经元发育的作用综上所述，该研究工作结合单细胞转录组和空间转录组测序分析、遗传学、细胞谱系追踪和病毒示踪等技术手段，揭示了大脑皮层SST长投射和SST中间神经元不同的发育轨迹，以及驱动其发育成熟的不同分子程序。该研究工作阐明细胞命运决定的时间规律在不同类型抑制性神经元之间具有异质性，为深入理解抑制性神经元多样性的发育机制提供了重要理论补充。清华大学生命科学学院米达助理教授、VIB脑与疾病中心Lynette Lim研究员和伦敦国王学院发育神经生物学中心Oscar Marín教授为该论文共同通讯作者。其中，清华大学生命科学学院/IDG-麦戈文脑科学研究院/生命科学联合中心2019级博士研究生龙真与2021级博士研究生燕逸铭为本文共同第一作者。原文链接:https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00887-5  本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！