somatostatin

来源：猎药人俱乐部 2025年 1月 17 日，先声药业（2096.HK）和广州费米子科技有限责任公司共同宣布，双方已就一款靶向SSTR4的临床阶段镇痛候选创新药FZ002-037达成合作。根据协议，先声药业将获得大中华地区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化FZ002-037的独家权利。费米子科技将获得首付款及里程碑付款，以及基于未来销售额的分层特许权使用费。 01 关于FZ002-037 生长抑素 (SST) 是一种广泛分布于中枢神经系统和外周组织的抑制性激素，通过SST受体 (SSTR) 负调节多种激素释放和细胞增殖，SSTR4在中枢神经系统中高度表达并介导镇痛和抗炎作用，因而有望应用于非阿片类药物疼痛控制（慢性神经性、炎症性和混合型疼痛）。 FZ002-037项目是由费米子科技开发的高选择性口服小分子SSTR4激动剂，临床前研究显示，该靶点主要作用于外周镇痛，无中枢副作用和成瘾性等问题，有望为有长期用药需求的患者提供新选择。 根据insihgt数据库统计，目前仍活跃的小分子SSTR4激动剂共有4款，进度最快的为GlyTech的GT 02037，以及礼来/Centrexion 的MAZISOTINE，均已进入临床2期。 先声药业/费米子的该项目作为同靶点国内首个，全球第二个进入到临床阶段的产品，目前已完成国内Ⅰ期临床，针对糖尿病周围神经痛的II期研究即将启动，未来也有望将应用领域扩展至多种慢性痛与急性痛适应症。 02 关于先声药业 先声药业是一家创新与研发驱动的制药公司，建设有“神经与肿瘤药物研发全国重点实验室”。本公司重点聚焦神经科学、抗肿瘤、自身免疫及抗感染领域，同时积极前瞻性布局未来有重大临床需求的疾病领域，致力于“让患者早日用上更有效药物”。本公司以自主研发及协同创新双轮驱动，与多家创新企业、科研院校建立战略合作伙伴关系。  03 关于费米子科技 费米子科技是一家已进入临床验证阶段的小分子AI Biotech公司，2019年开始运营，围绕中枢神经(CNS)、自身免疫领域早期创新靶点开发差异化BIC/FIC产品，致力于成为一家AI和数据驱动的创新药物研发公司。该公司自主开发的Drug Studio AI药物发现平台以靶点选择性和组织靶向性为突破口，已实现工业化应用，并构建了一体化的AI药物研发解决方案。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～ 导读 在生物学研究中，理解细胞间的通信机制对于揭示复杂生物过程至关重要。近日，《Nature Methods》上发表的一项突破性研究《Inferring pattern-driving intercellular flows from single-cell and spatial transcriptomics》引入了一种名为FlowSig的新方法，该方法通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）数据推断由通信驱动的细胞间信息流。这项技术不仅为科学家们提供了深入洞察细胞内部运作的新视角，也为临床医生带来了探索疾病发生发展机制的新工具。 研究背景 细胞通过生化信号相互交流以组织生物活动，这些时空流动的“因果”关系推动着每一个生物学进程。然而，传统的分析方法往往将细胞间通信视为独立事件，忽略了其与细胞内基因调控模块之间的关联。为了填补这一空白，研究人员开发了FlowSig，这是一种基于图形因果模型和条件独立性的新方法，它能够从scRNA-seq或ST数据中推断出由通信驱动的细胞间信息流。 研究设计与结果 FlowSig的核心在于建模细胞间信息流动，即从流入的细胞间信号到捕捉细胞内调节响应的基因表达模块（gene expression module，GEM），再到流出的细胞间信号。具体而言，FlowSig利用额外的扰动数据和下游转录因子靶点路径知识来学习准确的细胞间流动。当处理难以精确推断配体-受体相互作用的数据时，FlowSig结合“对照vs.扰动”实验提供的信息，使用差异表达分析和条件不变性测试推断最可能驱动细胞间流动的输入输出变量集合。此外，FlowSig还支持从空间转录组学数据直接推断每个空间位置接收到的流入信号量，从而无需额外的扰动数据即可推断细胞间流动。 在验证过程中，研究人员首先使用合成数据集进行测试，确保FlowSig能正确反映数学模型模拟出的细胞间流动特征。随后，他们应用FlowSig分析了新生成的皮质类器官实验数据，展示了该方法捕捉刺激诱导变化、展现因COVID-19严重程度增加而引起的细胞间流动转变以及重建小鼠胚胎发育中形态发生素驱动激活剂-抑制剂模式的能力。 图1：对FlowSig模型的描述 研究者开发了FlowSig模型，用于描绘细胞间信息流动的方向性。该模型包含从流入信号（受体基因表达量与下游转录因子基因集平均表达量的乘积Ri×TFi）到基因表达模块（即细胞成员归属至潜在GEM因子GEMi），再到流出信号（信号配体基因表达Li）的有向边（图1a）。在“对照vs.扰动”实验中，系统可能因外部刺激、疾病或时间变化而改变。FlowSig通过差异表达分析和条件不变性测试，识别出分布显著变化的流入和流出变量，以确定最有可能驱动细胞间流动的因素，从而减少数据生成的所有可能网络的数量，并构建更精确的完全部分有向无环图（completed partial directed acyclic graph，CPDAG）（图1b）。 对于难以准确推断配体-受体相互作用的情况，FlowSig能从空间转录组学数据中更精准地估算每个位置接收到的流入信号量，使得即使没有额外的扰动数据，也能推断细胞间的流动（图1c）。具体来说，FlowSig使用COMMOT推断接收的信号配体量（rec. Li），并结合空间解析的GEM（GEMi），最终关联到流出变量（Li）。 图2：FlowSig的合成验证 为了验证FlowSig的有效性，研究人员生成了基于数学模型的模拟实验数据集，用以模拟真实的细胞间流动情况。结果表明，FlowSig能够准确恢复预期的细胞间流动网络结构，证明其算法设计合理且可靠。 研究进一步探讨了SHH信号诱导的单向细胞间流动（图2a）及其对组织模式化的影响（图2b），以及SHH与BMP4之间的竞争关系（图2c）。通过量化FlowSig的真阳性率（TPR）和真阴性率（TNR），研究人员发现：在所有场景中（图2d-f），结合受体表达作为信号流入或引入扰动数据并不会改变平均TPR。使用结合受体进行流入测量显著提高了平均TNR，尤其是在复杂的多方向流动模型中，如SHH驱动的模式化以及SHH与BMP4的竞争关系（图2e,f）。 通过条件不变性测试整合扰动数据，可以减少TNR值的变化，包括四分位数范围和异常值，从而获得更精确的细胞间流动估计。这些结果显示，FlowSig有效地减少了基线GSP和UT-IGSP算法推断中的假阳性数量，提升了细胞间流动预测的准确性。 图3：使用皮层样器官模型验证FlowSig的实验验证 研究者使用皮层发育的类器官模型进一步验证了FlowSig的有效性。从人类胚胎干细胞中生成皮层类器官，并在培养第18天（D18）和第35天（D35）收集样本进行scRNA-seq分析。在该模型中，皮层身份的细胞命运于D18确定，而FGF和BMP信号响应则在D35建立。研究者将D35的数据视为对D18“对照”数据的“扰动”，模拟了这些信号通路的影响。 通过CellChat分析，识别出77个独特的配体-受体相互作用，这些相互作用在细胞间流动中扮演不同角色。FlowSig进一步筛选出26种流入的差异信号（图3a）和16种流出的差异信号（图3b），包括关键的FGF和BMP信号。研究者利用pyLIGER从2,793个高度可变基因中构建了20个GEM，并基于此构建了用于推断细胞间流动的62个变量（图3c）。 为了确定主要驱动因素，研究者根据信号流入变量的总边频次进行了排序，发现FGF、MK（中胚层因子）、PTN（多效生长因子）和NRG（神经调节素）是细胞间流动的关键驱动者。特别是FGF流入通过多个GEM驱动了BMP4、IGF-II、NGF、NRG1和NRG3等信号的流出（图3d）。此外，EOMES被确定为潜在的FGF流入调控候选者。相比之下，BMP流入通过较少的GEM被调节，且可能由PAX6或NR2F1介导（图3e）。 为了验证FlowSig分析结果，研究者在D15-D21期间分别添加FGF8b和BMP4激活相应的信号通路，并在D35时收集样品进行RT-qPCR分析。结果显示，激活FGF信号显著下调了EOMES的表达（图3f），而激活BMP信号则下调了PAX6并上调了NR2F1的表达（图3g），证实了FlowSig预测的准确性。 图4：FlowSig在胰岛扰动非空间scRNA-seq中的应用 为了验证FlowSig在恢复由外部扰动驱动的细胞间流动方面的能力，研究者分析了干扰素-γ（IFN-γ）刺激的人胰岛scRNA-seq数据。使用pyLIGER构建了10个GEM，这些模块与独立识别的5个细胞类型簇（alpha、beta1-3和delta）对齐（图4a）。基于这些细胞类型注释，CellChat推断出各细胞组之间显著的成对配体-受体相互作用。 IFN-γ刺激显著改变了多个信号通路的流入量：通过FGFR1增加了FGF信号通路的流入，通过IL-6R和IL-6ST增加了IL-6的流入，通过CD74和CD44增加了MIF的流入，通过NCL增加了MDK的流入，并通过SSTR2增加了SST的流入（图4b）。同时，IFN-γ刺激还影响了流出信号，增加了GCG、INHBA和NAMPT的流出量，减少了ANGPTL2、SPP1、TGFβ1、TNFSF12和UCN3的流出量（图4c）。FlowSig识别出FGF、IL-6、MDK和SST是主要驱动细胞间信息流动的因素，这些信号驱动了GCG、INHBA、NAMPT、SPP1、TGFβ1、TNFSF12和UCN3的流出（图4d）。 为了进一步探索IFN-γ刺激的影响，研究人员将全局细胞间流动网络分为两个子网络：上调子网络：对应于IFN-γ刺激上调的流出信号，连接到这些流出变量的GEM及相关的流入节点（图4e）。下调子网络：对应于IFN-γ下调的流出信号，以类似方式构建（图4f）。 这两个子网络共享相似的流入节点和GEM，但GEM-3仅存在于“上调”网络中，这表明它在IFN-γ刺激下具有专门的作用。GEM-3主要富集在α细胞内，表明刺激驱动了来自α细胞的GCG和NAMPT流出。其他流入信号和GEM则在两种条件下共享，显示了它们的双重调控功能。 图5：FlowSig在中度或重度COVID-19患者取样的人类BALF的scRNA-seq中的应用 为了验证FlowSig处理多个扰动的能力，研究者分析了健康对照组、中度和重度COVID-19患者支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞的scRNA-seq数据。使用CellChat结合原始研究中的细胞类型注释，推断出显著的配体-受体相互作用，结果显示健康对照组、中度和重度COVID-19组分别有46个、55个和54个活跃信号通路。 通过pyLIGER构建了20个GEM，这些GEM捕捉了不同条件下的差异（图5a）以及细胞类型间的差异（图5b）。FlowSig识别出每种COVID-19状态相对于健康对照组特有的流入和流出信号变化（图5c）。 为了深入分析这些流出信号驱动的细胞间流动，研究者提取了每个不同流出信号集上游的流入信号及相应的GEM（图5d-f）。尽管随着COVID-19严重程度增加，不同流出信号数量增多，但推断的流入信号数量却从健康对照组的37个减少到中度患者的32个，再到重度患者的25个。类似地，调节性GEM的数量也从健康对照组的16个减少到中度患者的13个，再到重度患者的8个。这表明随着疾病进展，某些特定的细胞间通信路径逐渐丧失。 进一步分析显示，在所有三种条件下共有20个信号流入，而没有发现仅在中度或重度COVID-19中特有的流入信号。TNFRSF12A（由TNFSF12驱动）以及ITGAX和ITGB2 （由C3驱动）的流入信号仅在健康对照组中存在。CAP（来自RETN1）的流入信号则仅在中度和重度COVID-19之间共享（图5g）。 观察到的GEM趋势相似，共享程度最高的GEM是在健康和中度COVID-19群体中的7个GEM，以及在所有三个条件下的5个GEM。GEM-4和GEM-10仅在健康个体中驱动信号流出，而GEM-7（与嗜碱性粒细胞相关）仅在中度和重度COVID-19群体中共享（图5h）。 图6：FlowSig在E9.5小鼠相关性空间立体序列数据中的应用 研究者利用FlowSig对胚胎发育阶段E9.5的鼠胚进行了ST-seq数据分析，揭示了Shh（Sonic Hedgehog）和Wnt5a信号通路之间的复杂双向流动。通过非负空间分解法，研究者从712个空间可变基因中构建了20个高分辨率的空间GEM，这些GEM捕捉了细胞间通信的关键特征（图6a）。 FlowSig识别出多个Shh外流的上游驱动因子，这些因子通过特定的GEM调节Shh外流，并推断出接收的Shh内流（r-Shh）驱动多个信号配体的外流途径，涉及多个GEM（图6c）。为了进一步确定Shh外流的上游调控TF，研究者使用随机森林模型分析了前10个TF的重要性，最终识别出Foxa2、Foxp2、Myc、Zc3h7a和Foxa1为Shh外流的主要上游调控TF（图6d）。 为了识别r-Shh流入的下游靶标，研究者使用pyGAM拟合每个推断出的下游基因表达网络中前10个r-TF的表达与r-Shh流入之间的关系，并根据Spearman相关系数排序。结果显示，Barhl1、Nkx2-1、Meox1、Tcf21和Foxp2与r-Shh的相关性较低，而Foxe1、Nkx2-2、Pou3f1、Tlx2和Nkx2-4等已知靶点表现出显著相关性（图6e）。 研究者观察到Shh和Bmp4、Cxcl12、Igf2、Mdk以及Wnt5a之间可能存在双向流动。为了验证这一假设，研究者分析了各配体与其下游r-Shh流入的关系。结果显示，只有Wnt5a通过GEM-5的转录因子显著受r-Shh流入调节（图6f）。此外，研究者发现r-Wnt5a流入通过空间扩散下调Myc介导的Shh流出，形成一个激活抑制系统（图6g）。这种激活抑制系统的三个关键特征如下：1）信号传播：Shh和Wnt5a配体都能扩散；2）自我上调：Shh通过Foxa2上调自身，Wnt5a通过Foxa1、Nkx6-1 和Sox21上调自身；3）抑制机制：Wnt5a通过下调Myc来抑制Shh。 这些观察结果表明，Shh和Wnt5a之间的双向流动类似于Turing模式生成系统，该系统在发育过程中驱动细胞命运图案化。因此，在E9.5时，Shh和Wnt5a信号通路可能共同作用于胚胎发育中的细胞命运决定过程（图6h）。 综上所述，FlowSig是一款强大的细胞间通信和信息流分析工具，对于分析发育过程中以及强烈单因素（比如药物）或多因素（比如病理微环境）扰动带来的细胞间信息流变化有着非常积极的作用，有助于推动对生命科学和生物医学复杂系统过程的动态理解。 拓展延伸 FlowSig技术在其他科研领域的广泛应用前景： ● 肿瘤微环境与癌症治疗 在肿瘤学领域，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）结合FlowSig方法的应用具有巨大的潜力。肿瘤不仅仅是单一类型的细胞集合，而是一个复杂的生态系统，包括癌细胞、免疫细胞、基质细胞等多种成分。通过scRNA-seq可以揭示肿瘤内部不同细胞亚群的异质性，以及它们之间的相互作用网络。例如，在乳腺癌研究中，科学家们利用scRNA-seq发现了多种肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些细胞不仅促进了肿瘤生长，还影响了化疗药物的效果。借助FlowSig，研究人员能够更加细致地描绘出TAMs与其他细胞类型间的通信路径，从而找到新的治疗靶点或预测患者的预后。 此外，空间转录组学数据提供了额外的空间维度信息，这对于理解肿瘤组织内的结构特征至关重要。比如，某些类型的免疫检查点分子表达可能集中在特定区域，形成所谓的“免疫冷区”。通过整合ST和FlowSig分析，可以精准定位这些冷区，并探索其形成的分子机制，进而开发更有效的免疫疗法策略。这种多模态的数据融合为个性化医疗方案的选择提供了科学依据。 ● 再生医学与干细胞研究 再生医学旨在修复受损组织器官的功能，而干细胞则是实现这一目标的关键角色之一。scRNA-seq和ST技术可以帮助科学家深入了解干细胞分化过程中的基因调控变化，确保生成的组织具备正确的细胞组成。以心脏再生为例，心肌梗死后的心脏修复需要诱导内源性干细胞向心肌细胞方向分化。然而，实际操作中往往面临效率低下等问题。FlowSig可以通过构建详细的细胞间通信模型，指导优化培养条件，提高干细胞定向分化的成功率。 同时，对于移植后的干细胞存活率低的问题，scRNA-seq和ST有助于识别影响细胞存活的关键因素。例如，在骨髓移植过程中，宿主微环境中存在的炎症因子可能会抑制新植入干细胞的增殖。利用FlowSig解析这些不利信号通路，研究人员可以采取措施减少负面影响，改善移植效果。总之，scRNA-seq和ST结合FlowSig的方法为解决再生医学面临的挑战提供了强有力的支持。 ● 神经科学研究 神经系统由高度特化的神经元构成，每个神经元之间通过突触连接传递信息。scRNA-seq和ST技术使得我们能够在单细胞水平上研究神经元及其支持细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞等）之间的交流模式。这对于理解大脑发育、学习记忆等生理过程非常重要。例如，FlowSig已被用于分析皮质类器官中的细胞间流动，揭示了Wnt5a-Shh双向流动关系，其中Shh促进自身及Wnt5a的表达，而Wnt5a则抑制Shh的表达，形成了一个潜在的Turing模式。这种反馈机制有助于解释某些特定的空间结构形成，并可能成为未来研究的重点方向之一。 此外，scRNA-seq和ST还可以帮助探究神经系统疾病的发生机制。阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征之一是β-淀粉样蛋白斑块沉积。通过scRNA-seq分析患者脑组织样本，发现了一些参与清除这些有毒蛋白质的免疫细胞类型。结合FlowSig，可以进一步探讨这些细胞如何响应损伤信号，并寻找增强其功能的方法，最终达到延缓疾病进展的目的。 ● 免疫学与感染性疾病 免疫系统负责保护机体免受外来病原体入侵。scRNA-seq和ST技术为解析免疫反应提供了前所未有的机会。特别是在病毒感染的情况下，了解宿主细胞对病毒复制的反应至关重要。例如，在新冠病毒（SARS-CoV-2）感染期间，肺泡灌洗液（BALF）中存在大量的免疫细胞。通过scRNA-seq分析，研究人员能够区分不同的免疫细胞亚群，并追踪它们随时间的变化情况。FlowSig则可用于推断这些细胞间的相互作用，特别是那些对抗病毒至关重要的细胞通讯。 另一个重要应用是在疫苗研发方面。为了评估疫苗诱导的免疫应答，通常需要监测接种者体内抗体水平和T细胞活性。scRNA-seq不仅可以检测到抗原特异性B细胞和T细胞的存在，还能提供关于它们克隆性和表型特征的信息。结合FlowSig分析，可以从整体上把握免疫系统的动态变化，为优化疫苗配方提供参考。此外，这种方法也有助于发现新型免疫调节剂，提升现有疫苗的效果。 临床应用与展望 FlowSig作为一种强大的数据分析工具，在转化医学领域具有广泛的应用前景。例如，在肿瘤学方面，了解肿瘤微环境中不同细胞类型的互动可以帮助识别新的治疗靶点；而在再生医学领域，FlowSig可以协助优化干细胞分化策略，提高组织工程产品的质量。此外，随着单细胞技术和空间转录组学技术的发展，FlowSig将帮助临床医生更深入地理解病理状态下细胞群体的行为变化，进而指导个性化医疗方案的选择。 注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。 参考文献： Almet AA, Tsai YC, Watanabe M, Nie Q. Inferring pattern-driving intercellular flows from single-cell and spatial transcriptomics. Nat Methods. 2024 Oct;21(10):1806-1817. 点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多相关课程和实验技术服务支持~

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769。 文章来源：华夏源类器官 “ 人类肠道内分泌细胞（EEC）是一种罕见的胃肠道上皮细胞，由于低表达，多亚型，种间差异大，缺乏有效的研究模型。近日，Hans Clevers团队在顶级期刊《Science》（IF：44.7）发表研究论文[1]，全面描述并验证了肠道内分泌细胞传感器（受体）功能，揭示其在调节激素分泌中的关键作用。研究中开发的胃类器官模型，补充了现有肠道类器官培养协议，有望为糖尿病、肥胖症等代谢疾病治疗提供新策略。 肠道是重要的消化器官，也是人体最大的免疫器官，具有营养吸收、能量代谢、保护屏障等重要生理作用。这道身体“长城”既可以保护身体免受有害细菌和高度动态PH值的侵害，又可以通过消化、吸收食物中的营养成分，使其进入血液，为身体提供能量。更重要的是，肠道还是分泌多种激素以调节身体机能的内分泌细胞的“家园”。 人类肠道内分泌细胞（EEC）是肠道上皮细胞的一个特殊亚群，相对稀有，所占数量不足整个胃肠道（GI）上皮细胞的1%。EEC作为专门的激素分泌细胞，可细分为五个主要亚型，且每种亚型产生不同的肽类激素和/或神经递质（如GLP-1和GIP等），激素的释放通过代谢物传感蛋白调控。 EEC通过分泌激素来响应肠道内容物，从而调节包括食欲、胰岛素释放和肠道运动等重要生理活动。尽管如此，由于EEC的稀有性，低表达，种间差异大（小鼠 EEC 响应的信号可能与人类 EECs响应的信号不同），亚型多样，以及对EEC的药理学研究多集中在治疗糖尿病和肥胖症等方面，目前鲜有实验模型能全面反映EEC在代谢调节中的重要作用，为深入研究带来挑战。 令人惊喜的是，近日由荷兰Hubrecht研究所和罗氏人类生物学研究所（Institute of Human Biology，IHB）领导的研究团队开发了全新的胃肠类器官模型，全面描述并验证了人类肠内分泌细胞（EEC）的传感器（受体）功能，揭示了其在调节激素分泌中的作用。该研究区分了人类胃EEC，并整合了胃和肠道类器官的研究协议，超越了以往主要基于小鼠模型或仅专注于肠道类器官的研究。 该实验阐明了个别人类EEC传感器在激素分泌中的重要作用，这些传感器有望成为影响食欲、肠道运动、胰岛素敏感性和黏膜免疫的潜在药物靶点，有望为治疗代谢疾病（如糖尿病和肥胖症等）提供全新的干预途径。 01 胃类器官EEC功能验证 开辟代谢疾病治疗新路径 肠道内分泌细胞（Enteroendocrine cells, EEC）是分布在胃、小肠和结肠上皮中的激素分泌细胞。EEC根据产生的肽类激素（或神经递质）不同被分为5个亚型。例如，L细胞产生胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide 1, GLP-1），而K细胞产生胃抑制蛋白（Gastric inhibitory protein, GIP）。这些激素通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCR）以及营养状态来控制细胞内钙水平，进而调节激素的分泌。 由“类器官鼻祖”Hans Clevers教授带领的Hubrecht研究团队在此前已经开发出在类器官中获取大量EEC的方法。考虑到EEC在肠道的不同区域具有不同的传感蛋白和激素谱，研究这些稀有细胞需要制作所有这些不同区域的富集EEC的类器官。 在最新研究中，研究团队设法在消化系统的其他部分（包括胃）构建类器官模型。Hans Clevers团队利用类器官技术和CRISPR基因筛选，揭示了调控EEC分化的关键因子。首先，他们通过诱导神经元生成因子-3——NEUROG-3（一种对EEC分化至关重要的转录因子）的过量表达，实现胃EEC的生产，并成功分化出人类胃类器官中的关键EEC亚型。 这些肠道内分泌细胞在受到刺激时能够分泌大约20种活性激素，包括5-羟色胺（5-HT）、生长抑素（somatostatin, SST）、神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）等，它们通过内分泌和旁分泌途径作用于远处或邻近的靶器官。 △  人类胃器官，可以看到一种罕见的紫色生长激素释放肽产生细胞 与真实的胃部一样，这些胃类器官也会对已知的激素释放诱导剂做出反应，并分泌大量的胃饥饿素（Ghrelin），这种激素向大脑发出饥饿信号方面起着关键作用。 这证实了胃类器官可用于研究EEC的激素分泌，以此作为现有肠道类器官培养技术的补充。 △ 胃EEC生成的示意图 由于人类肠道内分泌细胞较为罕见，研究团队一直在努力绘制许多EEC的轮廓图。 在最新实验中，研究人员在EEC表面上发现了一种名为CD200的标志物，利用这一表面标志物从类器官中分离出大量人类EEC，并研究它们的传感器（受体）蛋白。 CD200表面标志物用于不同区域（胃、小肠和结肠组织）人类胃肠道（GI）EEC的深度转录组分析，克服了之前研究此类罕见细胞的困难。研究人员结合大规模RNA测序和蛋白质组分析，绘制了人类EEC的单细胞转录组图谱，并验证了类器官和组织中EEC的受体表达概况。 △ 胃、小肠和结肠中人类EEC亚型的免疫荧光染色 此外，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了一个包含22个受体缺陷类器官生物样本库。引入一种主要针对G蛋白偶联受体（GPCR）功能的新型筛选方式，研究这些受体缺失的类器官在不同配体刺激下的激素分泌情况（如GLP-1、5-羟色胺和生长激素释放肽GHRL）。例如，识别了多种控制GLP-1分泌的GPCR和通道蛋白，包括磺脲类药物受体ABCC8和色氨酸受体CasR。 △ 生成用于功能验证的人类功能丧失GPCR生物样本库的实验概述图 GPCR的功能验证提供了对这些受体如何影响肠道激素分泌的机制性理解，为开发能够激活这些传感器的新药物提供了机会，特别是通过靶向局部激素分泌（如GLP-1）作为当前系统性激素模拟物疗法的替代方案，可能引发小分子口服药物的开发，或将开辟代谢疾病（如糖尿病和肥胖症等）的治疗新思路。 综上，这些研究不仅加深了我们对EEC在代谢和免疫调节中作用的理解，还为开发新的治疗代谢性疾病的策略提供了重要基础。类器官体外平台已然成为连接基础科研与临床应用之间的桥梁。 02 医学科研革新工具 类器官技术大放异彩 肠道内分泌细胞（EEC）在调节消化、吸收、食欲和代谢等方面的关键作用，通过人类胃类器官体外模型的构建，补充了现有肠道类器官培养技术，为研究EEC的分化和功能提供了新工具。通过全面描述和验证人类EEC传感器（受体）功能，揭示其在调节激素分泌中的作用，为调控食欲、肠道运动、胰岛素敏感性和粘膜免疫提供了潜在药物靶点。 作为体内疾病的绝佳体外研究场所，类器官模型的构建已成为更多疾病治疗研究策略的新途径。 胃食管癌独特类器官模型 胃食管交界，是指食管远端和胃近端贲门交界处一段非常短的解剖学区域。胃食管交界处（GEJ）癌就是发生在这一区域的恶性肿瘤。临床上，GEJ癌既不属于胃癌也不属于食管癌范畴，治疗方案也因此差异很大。 2022年11月，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究利用人类组织开发了一种在实验室生长的三维类器官模型和CRISPR编辑转化的GEJ类器官模型。[2]该研究提供了对早期 GEJ 肿瘤中与TP53/CDKN2A失活相关的原发性机制的见解，确定了GEJ模型肿瘤发生过程中发生的关键代谢和表观基因组变化，并揭示了潜在的癌症治疗策略。 △ 人类胃食管交界处来源的类器官图像，通过使用CRISPR/Cas9 基因编辑技术双敲除关键抑癌基因 (TP53/CDKN2A) 进行修饰，导致细胞变得更加癌变 腹膜假性粘液瘤类器官样本库 腹膜假黏液瘤（PMP）是一种罕见的恶性疾病，通常始于阑尾，由于黏液性肿瘤细胞在腹腔内广泛扩散所致。该疾病由于极其罕见，容易误诊，且治疗手段相对复杂，缺乏有效的体外研究模型，因而迫切需要新的研究模型和治疗策略。 2024年8月，西班牙Vall d 'Hebron肿瘤研究所等医疗机构的研究人员发表最新研究成果[3]，他们通过120个PMP样本生成了50个患者衍生的类器官（PDO）和异种移植（PDX）模型，深入研究了该疾病并揭示了KRAS和BRFA药物靶点，为PMP的高通量药物筛选和个性化治疗奠定实验基础。通过实验数据和临床前模型的收集，为临床评估患者的系统性靶向治疗铺平道路。 △ 生成PMP-PDO、PDX和PDXO的模型集合，这些模型具有可识别的KRAS和BRAF药物靶点，以指导分子靶向治疗的选择 类器官与人体器官拥有高度相似的组织学特征，并能在体外重现其生理功能。不仅可以模拟疾病发育，也为更多疾病研究构建了全新体外模型，在个性化治疗，药物筛选，器官移植等方面表现出良好的应用潜力，成为再生医学领冉冉升起的新星。 Write in the last 写在最后 类器官技术将在医学基础研究和临床前转化方面扮演愈来愈重要的角色。随着类器官技术的持续精进和应用范围的拓展，预计未来将有更多类器官、患者来源类器官生物样本库的出现，有望推动医疗技术的革新，助力疾病治疗、药物筛选、新药研发、精准治疗等领域的进步，为疾病治疗提供靶向性、个性化的新选择。 参考资料（可上下滑动查看）： [1] Joep Beumer et al, Description and functional validation of human enteroendocrine cell sensors, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl1460. www.science.org/doi/10.1126/science.adl1460 [2] HUA ZHAO,YULAN CHENG,ANDREW KALRA, et al. Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model, Science Translational Medicine (2022). DOI:10.1126/scitranslmed.abq6146 [3] Jordi Martínez-Quintanilla et al, Precision oncology and systemic targeted therapy in Pseudomyxoma Peritonei, Clinical Cancer Research (2024). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-4072 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769