Somatostatin

在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员揭示了自闭症背后生物机制的最详细图谱，首次将遗传风险与大脑多层面的细胞活动和基因表达直接相连，为理解这一复杂疾病开启新纪元。相关研究结果发表在2024年5月24日的Science期刊上，论文标题为“Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics”。这项研究是美国国家卫生研究院联盟PsychENCODE第二套研究的一部分。该联盟于2015年发起，由加州大学洛杉矶分校神经遗传学家Daniel Geschwind担任主席，致力于绘制大脑不同区域和大脑发育不同阶段的基因调控图谱。该联盟旨在弥合各种精神疾病遗传风险与分子水平潜在因果机制研究之间的差距。这项关于自闭症的研究建立在Geschwind团队数十年的研究基础之上，他们之前分析了增加自闭症谱系障碍易感性的基因，并确定了其在自闭症患者大脑中趋同的分子变化。然而，人们对这些分子变化的驱动因素以及它们在细胞和回路层面上与这种复杂疾病的联系还不甚了解。长期以来，针对自闭症谱系障碍的基因分析仅限于使用自闭症患者死后大脑中的大块组织，只有少数小型研究例外。这些针对死后大脑组织的研究无法提供详细信息，如与自闭症相关的脑层、回路水平和细胞类型特异性通路上的差异，以及基因调控机制。为了解决这个问题，Geschwind采用了单细胞检测技术。这种技术可以提取和识别单个细胞核中的遗传信息，为人们提供了洞察大脑中由不同类型细胞组成的复杂网络的能力。研究人员从 66 名 2 至 60 岁人的死后脑组织中分离出 80 多万个细胞核，其中包括 33 名自闭症谱系障碍患者和 30 名对照组。自闭症患者中有五人患有一种被定义为 15q 重复综合征（15q duplication syndrome）的遗传病。研究人员将每个样本都按年龄、性别和死因进行了匹配，且病例和对照组之间保持平衡。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2602由此，Geschwind和他的团队得以确定自闭症谱系障碍中受影响的主要皮层细胞类型，其中包括神经元及其支持细胞，即神经胶质细胞。值得注意的是，这项研究发现连接大脑两个半球的神经元和一组称为生长激素抑制素中间神经元（somatostatin interneuron）的中间神经元发生了最深刻的变化，前者提供了不同大脑区域之间的远距离连接，后者对大脑回路的成熟和完善非常重要。这项研究的一个重要方面是确定了特定的转录因子网络——蛋白控制基因表达或抑制的相互作用网络，在自闭症高风险基因中富集，其影响了特定细胞亚型中基因差异表达的巨大变化。这也是首次将自闭症谱系障碍患者大脑中发生的变化与潜在的遗传原因直接联系起来。确定自闭症和其他精神疾病的复杂分子机制，有助于开发治疗这些疾病的新疗法。Geschwind说，“这些发现为理解自闭症谱系障碍患者大脑中发生的分子变化，例如它们发生在哪些细胞类型中，以及它们与大脑回路的关系，提供了一个强大而精细的框架。它们表明，观察到的这些变化发生于自闭症已知遗传病因的下游，从而为了解该疾病的潜在病因机制提供了新见解。”参考资料：Brie Wamsley et al. Molecular cascades and cell type–specific signatures in ASD revealed by single-cell genomics. Science, 2024, doi:10.1126/science.adh2602.本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

精彩内容近日，山东新时代药业2.2类新药XZ126提交临床申请并获受理，4类仿制药吉非替尼片获批生产并视同过评。目前公司有21款新药（10款1类新药）处于申请临床及以上阶段，利妥昔单抗生物类似药、PD-1单抗洛奈利单抗上市可期；总过评品种数增加至45个，3大品种备战第十批集采；50个品种以新注册分类申报且在审，2023年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）销售额合计超过400亿元。拿下12个重磅品种！首款生物药销售破亿4月30日，国家药监局官网显示，山东新时代药业申报的4类仿制药吉非替尼片获批生产并视同过评。这是一款选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，在中国三大终端六大市场的销售额峰值超过30亿元。米内网数据显示，2023年至今，山东新时代药业已有12个品种获批生产并视同过评，其中6个为抗肿瘤和免疫调节剂，2个为血液和造血系统药物，神经系统药物、消化系统及代谢药、肌肉-骨骼系统、生殖泌尿系统和性激素类药物各有1个。2023年至今山东新时代药业获批上市的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库多个品种为国内首批上市，其中盐酸沙丙蝶呤片为首仿+首家过评，甲苯磺酸艾多沙班片国产第2家获批，氟维司群注射液国产第4家获批，替莫唑胺胶囊国产第5家获批等。经过多年沉淀，山东新时代药业的产品线逐渐步入收获期。近几年来（2019年至今），公司累计获批品种数已超过30个，包括阿加曲班注射液、阿昔替尼片、富马酸伏诺拉生片、盐酸沙丙蝶呤片4个首仿，以及甘精胰岛素注射液、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液2款生物药新药。2019年至今山东新时代药业获批上市的首仿及新药来源：米内网综合数据库聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液为山东新时代药业获批的首款生物药。米内网数据显示，近年来公司的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额逐年上涨，2023年突破1亿元，同比增长约20%。45个过评品种亮眼，3大品种备战第十批集采截至目前，山东新时代药业已有45个品种过评/视同过评，涵盖9个治疗大类，集中在抗肿瘤和免疫调节剂（17个）、消化系统及代谢药（10个）两大治疗领域。山东新时代药业已过评品种注：带*为首家/独家过评，加粗为国采中选来源：米内网一致性评价进度数据库8个品种由山东新时代药业首家过评，其中盐酸表柔比星注射液、阿昔替尼片、酮咯酸氨丁三醇片、盐酸沙丙蝶呤片、依托度酸胶囊均为独家过评。在已开展的八批九轮化药集采中，山东新时代药业有7个品种顺利中选，分别为利伐沙班片、阿加曲班注射液、注射用生长抑素、酮咯酸氨丁三醇注射液、依诺肝素钠注射液、盐酸伊伐布雷定片及氟维司群注射液。山东新时代药业已过评品种中，还有15个暂未纳入国采（涉及14个通用名药品），其中有3个通用名药品已满足5家及以上的充分竞争条件，分别为吸入用七氟烷、表柔比星注射剂、亚胺培南西司他丁注射剂，其中吸入用七氟烷、亚胺培南西司他丁注射剂2023年在中国公立医疗机构终端的销售额均超过30亿元，山东新时代药业所占市场份额均较低。山东新时代药业已过评但暂未纳入国采且已满足5家及以上的品种来源：米内网综合数据库10款1类新药亮眼！50个新品瞄准超400亿市场山东新时代药业以创新研发作为企业发展的核心动力，近年来持续加大研发投入，在研产品管线已初具规模。米内网数据显示，目前山东新时代药业有21款新药处于申请临床及以上阶段，包括10款1类新药、8款制剂改良新药、2款生物类似药及1款中药新药。从适应症看，公司在研新药集中在抗肿瘤和免疫调节剂，消化及代谢系统、神经系统、血液及造血系统等领域也有所涉及。山东新时代药业国内在研新药来源：米内网综合数据库生物类似药利妥昔单抗注射液已提交NDA，用于治疗CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场利妥昔单抗销售额合计超过50亿元，目前国内已有复宏汉霖、信达生物、正大天晴药业、上海生物制品研究所4家企业的利妥昔单抗生物类似药获批。10款1类新药中，洛奈利单抗注射液（PD-1单抗）已处于II/III期临床阶段，用于治疗肝细胞癌；2款双抗均在开展I期临床，为注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体、注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体。目前全球已有10余款双抗获批上市，2023年全球销售额超过80亿美元。仿制药申报方面，目前山东新时代药业有50个以新注册分类申报的品种在审，涵盖9个治疗大类，其中12个为心脑血管系统药物，10个为消化系统及代谢药，8个为抗肿瘤和免疫调节剂。山东新时代药业新分类申报且在审的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库上述50个品种2023年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额合计超过400亿元，包括注射用醋酸卡泊芬净、富马酸比索洛尔片、达格列净片、麦考酚钠肠溶片、罗沙司他胶囊、盐酸艾司洛尔注射液、缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)、硝苯地平控释片等临床畅销大品种。其中，比拉斯汀口崩片、罗沙司他胶囊、盐酸纳呋拉啡口崩片、缬沙坦口服溶液、比拉斯汀片、盐酸西替利嗪注射液等品种暂无首仿获批（含剂型首仿）。罗沙司他胶囊是珐博进研发的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类肾性贫血治疗药物，2023年在中国三大终端六大市场的销售额超过19亿元。资料来源：米内网数据库等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月15日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦