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免疫调节的魔术多面手——
AHR
2022-09-09
·
药时代
AHA会议
创新药
疫苗
抗体
抗体药物偶联物
芳香烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)
是一种在细胞内可以结合配体的转录调控因子。正常情况下,
AHR
存在于细胞质中,与多种伴侣蛋白形成复合物。但
AHR
在与配体结合后,会通过核孔进入细胞核内并与芳香烃受体核转位因子(Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator, ARNT)形成二聚体。形成的二聚体可以与DNA中的异源响应元件(Xenobiotic response element,XRE)结合,促进下游基因表达。
AHR
在核内同时也能与其他转录因子结合,从而影响受到结合的转录因子调控的基因的表达。在
AHR
信号通路调控的蛋白中,
细胞色素P450
超家族(
cytochrome P450
)是研究得最透彻的。
AHR
的激活可以直接引发
CYP1A1
、
CYP1A2
等蛋白的表达,而这些酶对芳香族化合物的代谢起着至关重要的作用:不仅负责外源性毒性物质的代谢,也会影响多种药物的生物代谢。不仅如此,近来研究还发现,
AHR
信号通路对维持免疫系统平衡有着重要的意义。1外源
AHR
激动剂最早发现的
AHR
配体属于多环芳烃化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons)及其衍生物,其中四氯二苯并-p-二恶英(2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin, TCDD)是目前效价最强的
AHR
激动剂之一。这类物质一般来源于生物体外部,长期摄入会造成毒性反应,带来组织损伤且具有高度致癌性。然而在小鼠的
急性移植物抗宿主病(acute graft-vs-host disease)
模型中,短期TCDD处理能够产生具有免疫抑制能力的类Treg细胞亚群,这个现象是依赖于
AHR
的表达。在小鼠感染流感病毒的模型中,TCDD处理激活
AHR
通路后降低了具有细胞杀伤功能的
CD8
+ T细胞反应,导致
CD8
+ T细胞的表观遗传学谱与基因表达谱发生类似耗竭
CD8
+ T细胞的变化。在一个小鼠
系统性红斑狼疮
的模型中,TCDD处理降低了白蛋白尿、血清中抗DNA抗体及总IgG抗体浓度,整体减轻了自身免疫症状并降低了死亡率。2内源
AHR
激动剂除了外源激动剂外,研究人员还发现
AHR
有许多内源性激动剂。其中,必需氨基酸之一的色氨酸可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)以及色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)生成犬尿氨酸(kynurenine),犬尿氨酸本身就有一定的
AHR
激动剂活性,同时犬尿氨酸还会进一步代谢成犬尿喹啉酸(
kynurenic acid
)、黄尿酸(xanthurenic acid)等具有更强效价的
AHR
激动剂。另外,
色氨酸
还可以通过氧化反应生成效价非常强的
AHR
激动剂ITE(2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester),或者通过UV光照生成FICZ(6-formylindolo[3,2-b]carbazole)。从
白塞氏综合征(Behçet’s disease)
病人血液中搜集的单核来源树突状细胞经过ITE或FICZ处理后会下调共刺激分子表达,降低脂多糖引发的
炎症
因子(如
IL-6
,
TNF-a
等)的分泌。然而在小鼠的实验性
变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)
模型中,FICZ处理激活
AHR
后导致了分泌白介素22的TH17细胞的增殖以及白介素22分泌的增加,最终加重了病变。有趣的是,在
EAE
模型中,TCDD的处理会激活Treg细胞的免疫抑制作用,从而对病变起到保护性作用。这说明不同
AHR
激动剂在特定条件下可能体现出不同的生物学反应,增加了研究的复杂性,但同时也扩展了
AHR
信号通路免疫调节的可能性。3其他来源
AHR
激动剂生物体内还有一个重要的
AHR
激动剂来源:共生菌群。大肠杆菌(Escherichia coli)产生的色氨酸酶(tryptophanase)可以将食物来源的色氨酸分解成吲哚类物质,然后在肝内被转化成AHR的激动剂硫酸-3-吲哚酚(
indoxyl
-3-sulfate, I3S)。而滋养节杆菌(Arthrobacter pascens)、梭状芽孢杆菌(Clostridium sporogenes)及罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)等可以将色氨酸转化成吲哚-3-乙酸(indole-3-
acetic acid
, IAA)、吲哚-3-甲醛(indole-3- aldehyde, I3A)等
AHR
激动剂。肠道内菌群产生的I3A能够通过激活
AHR
使肠内黏膜3型先天淋巴样细胞(type 3 innate lymphoid cells)分泌白介素22,维持肠内菌群平衡。除此之外,食物尤其是十字花科植物来源的硫代葡萄糖苷(glucosinolates)会水解成吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol, I3C)及吲哚并[3,2-b]咔唑(indolo[3,4-b] carbazole, ICZ)等
AHR
激动剂。这些激动剂对
AHR
信号通路的激活对维持小肠上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes, IELs)的稳定有着重要作用,从而维持上皮细胞的增殖,控制
炎症
反应。在硫酸葡聚糖钠盐(
dextran
-sodium-sulfate)引发的
结肠炎
模型中,食物来源激动剂对
AHR
的激活可以减轻
炎症
,降低病变严重程度。表1 部分开发中的
AHR
激动剂免疫调节类药物4结语
AHR
作为细胞感知外界环境的一个感受器,在屏障细胞及部分免疫细胞中都有高表达,而
AHR
信号通路在免疫系统调节过程中也被证明是一个关键的信号通路。
AHR
激动剂已经在一些代表性的
自身免疫疾病
模型中(包括
系统性红斑狼疮
、
白塞氏综合征
、
多样性硬化
、
炎性肠病
等)显示出作用。同时由于
AHR
激动剂的多样性以及不同激动剂产生的不同效应,为靶向激活
AHR
信号通路的药物设计带来更多的可能性。
Dermavant Sciences
公司针对
银屑病
的药物
tapinarof
已经被FDA批准上市。
Azora Therapeutics
公司针对
溃疡性结肠炎
的药物
ATI-177
以及针对
化脓性汗腺炎
与
银屑病
的药物
AT-193
已经进入临床I期,
Resolvex Pharmaceuticals
公司针对
特异性皮炎
和
银屑病
的药物
RLV-102
也处于临床前的阶段。我们期待未来可以有更多靶向
AHR
的免疫调节类药物成功问世。参考资料[1] Shinde, R. & McGaha, T. L. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Connecting Immunity to the Microenvironment. Trends. Immnunol. 39:1005-1020. 2018.[2] Quintana, F. J. et al. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature. 453:65-71. 2008.[3] Schiering, C. et al. Feedback control of AHR signaling regulates intestinal immunity. Nature. 542:242-245. 2017.[4] Li, Y. et al. Exogeneous stimuli maintain intraepithelial lymphocytes via aryl hydrocarbon receptor activation. Cell. 147:629-640. 2011.封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读突发!创始人只得59分!这份药味十足的「药时代高考」模拟卷,究竟有多硬核?
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机构
嘉和生物药业有限公司
Resolvex Pharmaceuticals Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+5]
适应症
移植物抗宿主病
系统性红斑狼疮
卡尔曼综合征
[+11]
靶点
AHR
CYPs
CYP1A1
[+6]
药物
犬尿喹啉酸
色氨酸
克林霉素磷酸酯/过氧苯甲酰
[+7]
标准版
¥
16800
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