新药 | NGF：疼痛新药潜力靶点，或改善癌痛治疗现状，国内又一抗NGF单抗获批临床

2023-04-13

申请上市临床申请临床1期临床2期

关注并星标CPHI制药在线近日，珠海泰诺麦博生物技术有限公司1类新药「TNM009注射液」首次在国内获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛）。癌痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的病症之一，据悉初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。我国是癌症大国，据WHO国际癌症研究机构报告，2020年我国新增各类癌症病人457万人。癌痛主要疗法为三阶梯镇痛法，即从以NSAID为代表的非阿片类药物（第一步），到弱阿片类药物（第二步），再到强阿片类药物（第三步）。其中NSAID长期使用会导致消化道出血和心血管事件发生，阿片类药物易产生耐受性和成瘾性。整体来看，目前癌痛管理领域还存在巨大的未满足的临床需求。 TNM009是泰诺麦博生物自主研发的重组抗神经生长因子（NGF）单克隆抗体，通过Trinomab第四代抗体研发技术研发的天然全人源抗体药物，可最大限度地避免抗体的免疫原性，其主要机制是通过阻断NGF与TrkA受体结合，抑制NGF介导的疼痛信号通路，达到缓解疼痛的目的。临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。关于NGF靶点神经生长因子（NGF）属于神经营养因子家族，几乎存在于所有脊椎动物当中，序列跨物种间保守。目前研究认为在人类及动物的胚胎和幼年体内，NGF具有促进外周感觉和交感神经元生长和分化作用。在成年人体及动物中，NGF主要在损伤、炎症等情况下调节炎症反应、敏化伤害性感受器。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。研究显发现，选择性抑制NGF，可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类。不过，据不完全统计，全球已经批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。 • tanezumab是一种靶向NGF的人源化lgG2单克隆抗体，通过选择性抑制NGF，阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被辉瑞收购获得。遗憾的是，2021年3月，FDA关节炎联合咨询委员会与药物安全和风险管理咨询委员会最终以1票赞成、19票反对否决了tanezumab的上市申请，而这一决定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全风险。 • fasinumab是一款靶向NGF的全人化单抗，用于治疗膝或髋骨关节炎和伴有膝或髋骨关节炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦与再生元就该药达成一项高达2.5亿美元的研发协议。但由于可能会增加关节问题，目前fasinumab已从再生元管线中剔除。 • DS002是达石药业研发的一个靶向NGF的人源化单克隆抗体，也是国内进展最快的NGF抗体药物，已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。DS002不诱导成瘾和耐药，而且支持8周一次的皮下给药间隔，为国内外饱受癌痛及阿片药耐药及毒副作用困扰的肿瘤患者带来极大的福音。2022年9月，DS002针对癌症骨转移疼痛的2期临床研究启动。 • AK115是康方生物自主开发的靶向NGF人源化IgG1亚型单抗，具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。同时，AK115引入消除Fc受体和补体C1q结合的Fc区氨基酸点突变，这将有助于AK115实现区别于IgG4等亚型的同靶点在研药物的更好的安全性。而且，AK115具有长效安全、无成瘾性等特征。2022年2月，该药在国内获批临床，用于治疗疼痛，包括癌痛。 • EP-9001A是苑东生物首个自主研发生物 1 类新药，通过选择性靶向结合并抑制 NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的全新作用机制，能够在强效镇痛的同时避免成瘾性的产生，兼具靶向性强、特异性高的特点。2021年9月，该药在国内获批临床，用于治疗骨转移癌痛。 • SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。总结全球上千万癌症病人受到癌痛的困扰，市场空间数百亿美金。而国外的临床研究表明，抗NGF抗体在中高剂量的镇痛效果优于临床上常用的阿片药物曲马多，且不诱导成瘾或耐受，在骨转移癌症疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中具有取代阿片类和 NSAIDs 药物的潜力。不过，目前抗NGF抗体进展较慢，进入3期临床的tanezumab和fasinumab进展并不顺利。近年来，虽然多款抗NGF抗体取得新进展，但其前景并不没明确。我国药企也积极布局抗NGF抗体领域，其中达石药业的DS002进展较快，已进入2期临床，期待未来抗NGF抗体可以改善癌痛治疗现状。此外，除了治疗癌痛，抗NGF抗体还有望用于治疗骨关节炎等引起的疼痛。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~