A Phase 2 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study of the Analgesic Efficacy and Safety of the Subcutaneous Administration of the Anti-NGF Antibody Tanezumab in Subjects With Moderate to Severe Pain Due to Schwannomatosis

The primary objective of this study is to determine whether the administration of tanezumab, an anti-nerve growth factor (NGF) antibody, improves pain relief in schwannomatosis patients receiving background non-NSAID therapy.

开始日期2020-04-30

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

CTR20160892 / Completed临床3期

一项在接受阿片类药物治疗的骨转移癌痛患者中评估Tanezumab疗效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究

在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中证明第8周时Tanezumab 20mg SC的镇痛疗效优于安慰剂SC优于安慰剂SC。在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中评估Tanezumab 20mg SC相对于安慰剂SC的安全性。

开始日期2017-08-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT02725411 / Completed临床3期

A PHASE 3 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, ACTIVE-CONTROLLED, MULTICENTER STUDY OF THE LONG-TERM SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF TANEZUMAB IN JAPANESE ADULT SUBJECTS WITH CHRONIC LOW BACK PAIN

This study will investigate the long-term safety and efficacy of a fixed dose of tanezumab 5 mg and 10 mg administered subcutaneously (SC) seven times at 8 week intervals. The primary objective of this study is to evaluate the long term safety of tanezumab 5 mg and 10 mg administrated SC every 8 weeks (7 administrations). In addition, the study will evaluate the long term analgesic efficacy of tanezumab 5 mg and 10 mg SC administered every 8 weeks (7 administrations).

开始日期2016-05-26

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Tanezumab 相关的临床结果

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100 项与 Tanezumab 相关的转化医学

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100 项与 Tanezumab 相关的专利（医药）

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151

项与 Tanezumab 相关的文献（医药）

2024-08-01·The Veterinary Journal

Re: Re: Laboratory safety evaluation of bedinvetmab, a canine anti-nerve growth factor monoclonal antibody, in dogs

Letter

作者: Simon, Tony ; Reece, Douglas ; Cole, Phaedra ; Werts, Adam

In their letter to the editor, Farrell et al., (2024) presented questions related to canine joint health after treatment with the anti-Nerve Growth Factor (NGF) monoclonal antibody (mAb) bedinvetmab, which was presented as a component of a non-clinical laboratory safety assessment published in Krautmann et al., (2021). Their questions appear to have stemmed from an anti-NGF mAb developed for the treatment of osteoarthritis in humans (tanezumab; FDA, 2021) which in 2021 failed to achieve marketing approval due to an unfavorable benefit: risk profile, primarily due to a syndrome called Rapidly Progressive Osteoarthritis (RPOA) which occurred more commonly in treatment groups when compared to controls. Farrell et. al. (2024) have posed questions on radiographic and histopathologic bone findings from studies included in Krautmann, et al., (2021) and communicated in the FDA's Freedom of Information summary for Librela (FDA, 2023). These findings have previously been determined to be incidental and not bedinvetmab-associated. To address the questions posed, it is important to briefly define RPOA and summarize the syndrome in humans, review why the bone/joint findings in bedinvetmab safety studies in dogs are not indicative of RPOA or an RPOA-like condition, provide an update on joint health after use of bedinvetmab since market approval (>3 years in some markets), and summarize why Zoetis, the manufacturer of Librela, has confidence in joint safety after use of bedinvetmab in dogs.

2023-12-11·The Oncologist

A Randomized Placebo-Controlled Trial of the Anti-Nerve Growth Factor Antibody Tanezumab in Subjects With Cancer Pain Due to Bone Metastasis

Article

作者: West, Christine R ; Brown, Mark T ; Fallon, Marie ; Viktrup, Lars ; Dragon, Erika ; Bao, Weihang ; Agyemang, Alex ; Sopata, Maciej

AbstractBackgroundThis phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study assessed the efficacy and safety of tanezumab in subjects with cancer pain predominantly due to bone metastasis receiving background opioid therapy.MethodsSubjects were randomized (stratified by (1) tumor aggressiveness and (2) presence/absence of concomitant anticancer treatment) to placebo or tanezumab 20 mg. Treatment was administered by subcutaneous injection every 8 weeks for 24 weeks (3 doses) followed by a 24-week safety follow-up period. The primary outcome was change in daily average pain in the index bone metastasis cancer pain site (from 0 = no pain to 10 = worst possible pain) from baseline to week 8.ResultsLS mean (SE) change in pain at week 8 was −1.25 (0.35) for placebo (n = 73) and –2.03 (0.35) for tanezumab 20 mg (n = 72). LS mean (SE) [95% CI] difference from placebo was –0.78 (0.37) [–1.52, –0.04]; P = .0381 with α = 0.0478. The number of subjects with a treatment-emergent adverse event during the treatment period was 50 (68.5%) for placebo and 53 (73.6%) for tanezumab 20 mg. The number of subjects with a prespecified joint safety event was 0 for placebo and 2 (2.8%) for tanezumab 20 mg (pathologic fracture; n = 2).ConclusionTanezumab 20 mg met the primary efficacy endpoint at week 8. Conclusions on longer-term efficacy are limited since the study was not designed to evaluate the durability of the effect beyond 8 weeks. Safety findings were consistent with adverse events expected in subjects with cancer pain due to bone metastasis and the known safety profile of tanezumab. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02609828.

2023-12-01·Osteoarthritis and Cartilage

Characterization of adverse joint outcomes in patients with osteoarthritis treated with subcutaneous tanezumab

Article

作者: Fountaine, Robert J ; West, Christine R ; Schnitzer, Tom J ; Verburg, Kenneth M ; Viktrup, Lars ; Guermazi, Ali ; Burr, Aimee ; Carrino, John A ; Pixton, Glenn C ; Hochberg, Marc C ; Brown, Mark T ; McAlindon, Timothy E ; Conaghan, Philip G

OBJECTIVEDue to the risk of rapidly progressive osteoarthritis (RPOA), the phase III studies of subcutaneous (SC) tanezumab in patients with moderate to severe hip or knee osteoarthritis (OA) included comprehensive joint safety surveillance. This pooled analysis summarizes these findings.METHODJoint safety events in the phase III studies of SC tanezumab (2 placebo- and 1- nonsteroidal anti-inflammatory drug [NSAID]-controlled) were adjudicated by a blinded external committee. Outcomes of RPOA1 and RPOA2, primary osteonecrosis, subchondral insufficiency fracture, and pathological fracture comprised the composite joint safety endpoint (CJSE). Potential patient- and joint-level risk factors for CJSE, RPOA, and total joint replacement (TJR) were explored.RESULTSOverall, 145/4541 patients (3.2%) had an adjudicated CJSE (0% placebo; 3.2% tanezumab 2.5 mg; 6.2% tanezumab 5 mg; 1.5% NSAID). There was a dose-dependent risk of adjudicated CJSE, RPOA1, and TJR with tanezumab vs NSAID. Patient-level cross-tabulation found associations between adjudicated RPOA with more severe radiographic/symptomatic (joint pain, swelling, and physical limitation) OA. Risk of adjudicated RPOA1 was highest in patients with Kellgren-Lawrence (KL) grade 2 or 3 OA at baseline. Risk of adjudicated RPOA2 or TJR was highest in patients with KL grade 4 joints at baseline. A higher proportion of joints with adjudicated RPOA2 had a TJR (14/26) than those with adjudicated RPOA1 (16/106).CONCLUSIONIn placebo- and NSAID controlled studies of SC tanezumab for OA, adjudicated CJSE, RPOA, and TJR most commonly occurred in patients treated with tanezumab and with more severe radiographic or symptomatic OA. NCT02697773; NCT02709486; NCT02528188.

项与 Tanezumab 相关的新闻（医药）

2024-10-29

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“宇宙药厂”转折点来了？

生物医药行业总是风云变幻。 2022年，辉瑞公司年收入突破千亿美元，成为全球营收最多的制药企业。然而，随着新冠疫情迅速退潮，2023年营收下降了41%，营收排名也从第一跌到了第四。近日，著名的激进投资机构Starboard value携10亿美元入股辉瑞，将给这家制药巨头带来怎样的改变？ 01 千亿美元大厂 1849年，Charles Pfizer和Charles Erhart在纽约创立了辉瑞公司，最初以生产化工产品为主。二战期间，辉瑞成功量产青霉素，又推出了土霉素，正式进军制药行业。此后，辉瑞通过研发和并购不断扩张，推出了如络活喜、万艾可等重磅药物，并逐渐成为全球领先的制药企业。进入21世纪以来，辉瑞从2001年到2013年连续蝉联全球制药企业50强（Pharm Exec Top50）榜首，被称为“宇宙药厂”。 2020年，COVID-19新冠病毒席卷全球，辉瑞与BioNTech合作，迅速推出了mRNA COVID-19疫苗Comirnaty，又自主开发了新冠口服药物Paxlovid。图片来源：参考资料凭借这两款新冠产品的畅销，2021年辉瑞销售收入达到720.43亿美元，2022年辉瑞公司的收入更是突破了千亿美元，达到了1003亿美元，创下了公司174年历史上的最高纪录。其中COVID-19疫苗Comirnaty在2022年的销售额为378亿美元，新冠口服药物Paxlovid在2022年的销售额为189亿美元，新冠相关产品收入合计567亿美元。但是，疫情很快发生了变化，2023年新冠产品的销售额并没有如辉瑞预计的那样继续畅销。 2023年，Comirnaty和Paxlovid合计销售额125亿美元，远低于辉瑞管理层预计的215亿美元。而2024年，这两款产品的继续大幅下降，没有实现辉瑞预期额增长。或许是新冠疫情变化太快，辉瑞应对不足，导致营收大幅下降，2023年全年收入585亿美元，同比下降41%。资本市场上，辉瑞目前股价不到30美元，比2021年12月高点的近60美元，降低了50%，甚至略低于疫情前的水平。 02 质疑声起近日，Starboard准备了一份关于辉瑞的投资者峰会演示文稿，讨论了辉瑞的市场表现、研发管线、以及并购投资等。首先，他肯定了辉瑞在新冠疫情中做出的贡献，但他认为，辉瑞的之后表现落后于同行和市场，包括研发管线不及预期、巨额并购没有带来预期的回报等。在研发方面，辉瑞曾在2018年定下未来5年内推出15个“重磅炸弹”的目标，然而回看这些管线，辉瑞遇到了不少挑战。图片来源：参考资料过去几年，辉瑞除了在新冠产品上的成功，还推出了不少创新药，例如： Vyndaqel(tafamidis meglumine)是辉瑞开发的一款口服TTR稳定剂，于2019年获得美国FDA批准，是首个也是唯一一个治疗ATTR-CM的药物。2023年Vyndaqel系列药物销售额为33.2亿美元，今年上半年该药销售额24.6亿美元，同比增长68%。 PCV20（Prevnar 20，20价肺炎球菌结合疫苗）成功接替了PCV13，成为辉瑞业绩的一大亮点。 RSV疫苗Abrysvo在2023年5月获批后，首年即产生了8.9亿美元的收入。但是，不达预期的项目也有很多。例如，Bavencio虽已获得监管机构批准上市，但距离“重磅炸弹”门槛（10亿美元）还尚远。而且辉瑞在2023年3月终止了与默克的合作，并将相关权益转交给默克。Cibinqo(JAK1)、Litfulo(JAK3)两款自免新药放量也较慢。另外，C.Difficile疫苗、Rivipansel、Tanezumab等新药未能顺利获批上市，而且其重磅乳腺癌药Ibrance一项III期研究结果不佳。而在热门领域，Bourla将GLP-1项目视为潜在的100亿美元产品。但由于安全性等问题，辉瑞终止了第二代小分子GLP-1R药物lotiglipron(PF-07081532)的开发。Danuglipron（每日口服两次）也因为副作用导致的高退出率。而后，辉瑞又推出了每日口服一次的改良版danuglipron，目前其用于治疗型糖尿病和肥胖两个适应症均处于临床Ⅰ期。另一款口服小分子GLP-RA药物PF-06954522也还处于临床Ⅰ期，进度落后于竞争对手。在并购方面，辉瑞在新冠产品获得充沛现金流后，其“巨额并购”的基因觉醒，斥资430亿美元收购ADC公司Seagen。疫情以来，辉瑞用于并购的资金更是高达700亿美元。表1 辉瑞的部分巨额并购数据来源：辉瑞官网以及公开信息整理但是，这些并购没能带来预期中的回报。Seagen在2024年上半年，为辉瑞带来了15.87亿美元的收入。但这与辉瑞此前预测的“到2030年，Seagen系列产品有望贡献超100亿美元的年销售额”还有不少距离。另外，辉瑞在2022年以54亿美元的价格收购Global Blood Therapeutics，获得了镰状细胞病药物Oxbryta（voxelotor）。但近日，出于对患者最佳利益考虑，辉瑞从全球市场撤回了这款药物。祸不单行，2022年辉瑞以5.25亿美元收购ReViral，获得的两个RSV候选药物Sisunatovir和RV-299（RSV N蛋白抑制剂）也相继被辉瑞从管线中剔除。 03 转折将至？辉瑞无论是自研，还是外部引进的管线似乎都遇到了不小挑战。而新冠疫情又变化太快，辉瑞新冠产品没能给公司带来预期的收入，针对辉瑞的质疑声越来越多。此时，Starboard value携10亿美元入股辉瑞，虽然其股票占辉瑞总市值不到1%，但其可以通过各种方式说服其他股东加入自己的阵线，迫使管理层调整策略。据悉，Starboard Value由杰夫·史密斯（Jeff Smith）创立，风格强势，是华尔街最令人“畏惧”的激进投资机构之一。其通常的投资策略是，持有公司部分股权，力图对公司管理层和董事会施压，推动公司进行战略调整、削减成本、推动并购和改革，以优化运营效率，提升价值，为股东带来更高回报。这一次，Starboard Value问责辉瑞，指出导致其市值下跌的一系列原因，包括内部研发不顺利、管线估值低、巨额并购回报有限、未能达到预期的业务目标等问题，并敦促辉瑞降本提效，调整策略。实际上，辉瑞早已开始调整，2023年辉瑞宣布削减40亿美元开支的计划，今年5月又公布了一项新计划，到2027年底再削减15亿美元开支。基于这两项计划，辉瑞在去年和今年都进行了多次裁员。在人事上，辉瑞也频繁调整，聘请了前诺华美国肿瘤业务的高级副总裁Tina Deignan担任肿瘤学商业化负责人，以帮助公司实现到2030年销售8种重磅药物的目标。另外，辉瑞首席科学官兼研发总裁Mikael Dolsten博士也将离职，辉瑞正在寻找研发部门的下一任负责人。无论是否受制于Starboard Value的压力，辉瑞都已开始改变，相信在不久的将来，我们将看到这家制药巨头的新面貌。参考来源： 1.https://www.fiercepharma.com/pharma/starboard-wants-hold-pfizer-leadership-accountable-overpaid-ma-deals-poor-return-rd 2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/tim-buckley-elected-pfizers-board-directors 3.辉瑞：2024 Active-Passive Investor Summit 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 小月石转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

疫苗并购信使RNA财报紧急使用授权

2023-11-25

·药智网

市值超5000亿美元，礼来如何炼成？

2023年，是礼来大展拳脚的一年：股价从年初的350美元左右，到最近的接近600美元每股，大幅上涨约70%。暴涨的股价，映衬出礼来在制药领域的卓越成就。作为一家美国百年药企，礼来一直处于药企第一梯队。其GLP-1药物爆火后，礼来稳步上升，一步步成为全球市值最高药企。市值超5000亿美元，礼来如何炼成？01创业时代礼来的旅程始于印第安纳州。1876年5月10日，退伍军人Eli Lilly上校在印第安纳波利斯开设了自己的实验室，开始生产药品。商店门口的招牌上写着：“化学家Eli Lilly”[2]。Lilly在创业初期，他雇佣了包括他的儿子乔西亚在内的三名员工。礼来最早生产的药品之一是用于治疗疟疾药物奎宁，并迅速因明胶包衣胶囊的创新而取得了成功，这是礼来的第一个创新产品。1876年底，礼来的销售额达到4,470美元，到1879年，公司已经发展到48,000美元的规模[3]。1881年，礼来正式将公司注册为Eli Lilly公司，并选举了董事会，向家族成员和亲近的合作伙伴发行股票。到19世纪80年代末，Lilly上校成为印第安纳波利斯地区的知名商人之一，他的公司拥有100多名员工，年销售额达20万美元。1894年，礼来购买了一家专门用于制造胶囊的制造厂。公司在制造过程中也取得了几项技术进步，包括自动化胶囊生产。在接下来的几年里，公司每年生产数千万颗胶囊和药丸。1898年，Lilly上校的独生子乔西亚礼来（Josiah K.Lilly Sr.）成为公司总裁，成为礼来公司的第二代领导人。此时，礼来已发展成为拥有2005种产品线，年销售额超过30万美元的制药厂[3]。02扩张时代乔西亚继续倡导对药物进行联邦监管。在乔西亚的领导下，公司引入了科学管理理念，组建了公司的研究部门，增加了销售人员，并开始国际分销产品。此外，乔西亚还推动了公司的大规模扩张。到1905年，公司销售额达到100万美元。第一次世界大战前后，礼来公司经历了快速变革。这期间，礼来扩大了厂房建设，新的科学楼（14号楼）、新的胶囊工厂（15号楼）于1911年、1913年相继开放，大大提高了公司的研发与生产能力。礼来是胶囊制造方面的创新者。它是最早将药物装入空心明胶胶囊中的制造商之一，这提供了更准确的剂量。《科学美国人》1917年的一篇文章写道，印第安纳波利斯的礼来工厂是“世界上最大的胶囊工厂”，“每天能生产250万颗胶囊”。礼来的创新之一是为药物添加水果味，并给药片糖衣，使药物更容易吞咽。在接下来的几年里，该公司开始每年生产数千万颗胶囊和药片[4]。在1920年代，礼来引入了直线生产的新概念，即原材料从设施的一端进入，成品从另一端出来。在礼来的监督下，1926年在印第安纳波利斯开放的22号楼实施了直线概念，以提高生产效率和降低生产成本。一位历史学家指出：“这可能是美国制药业中最复杂的生产系统。”这种更高效的生产过程使公司能够雇佣常规劳动力。1913年，礼来开始建设礼来生物实验室，这是一个位于印第安纳州格林菲尔德附近占地150英亩的研究和制造工厂。1919年，乔治亚聘请生物化学家乔治·亨利·亚历山大·克洛斯担任生化研究主任。克罗斯力推与多伦多大学研究胰岛素的科学家们合作，研发并销售胰岛素药物。1923年，礼来开始销售胰岛素产品Iletin。胰岛素是公司历史上“最重要的药物”，它“比其他任何药物”都使礼来成为“世界上主要的制药厂商之一”。礼来公司在美国销售胰岛素近两年的时间，直到1924年6月首家新的美国特许经营商弗雷德里克·斯特恩斯公司进入市场。胰岛素的成功使得公司能够吸引备受尊敬的科学家，并借此取得更多医学上的进展。到1926年公司成立50周年时，销售额达到900万美元，公司生产了2800多种不同的产品[3]。继胰岛素之后，1928年，礼来与哈佛大学的两位科学家乔治·R·米诺特和威廉·P·墨菲共同合作推出了用于治疗恶性贫血的肝提取物343；1930年，礼来与罗切斯特大学的科学家乔治·惠普尔合作推出了肝提取物55号。米诺特、墨菲和惠普尔因他们的研究获得了1934年的诺贝尔医学奖[5]。尽管身处全球性经济危机，礼来的销售额在1932年依然达到1300万美元。同年，Eli·Lilly的孙子，伊莱·礼来(Eli Lilly Jr.)接替其父亲乔西亚被任命为公司总裁，乔西亚仍担任董事会主席直到1948年[6]。随着礼来的经营规模逐渐扩大，礼来开启了其全球扩展战略。1934年，礼来有限公司（Eli Lilly and Company Limited）成立，这是礼来的第一个海外子公司，总部设在伦敦[7]。二战期间，礼来公司的生产达到了新的高度，开始生产防腐及抗菌药物硫柳汞（Merthiolate）和青霉素。在战争期间，礼来还与美国红十字会合作进行血浆处理。到1940s初，礼来成为大规模生产青霉素的公司之一[8]。同时，礼来国际业务进一步扩展。1943年，礼来国际公司成立为子公司，以促进海外商业贸易。到1948年，礼来公司的销售业务发展到了全球三十多个国家。二战结束后，礼来公司继续增长。1945年，礼来开始了一项重大扩张计划，其中包括在印第安纳波利斯建立两个制造工厂。伊莱·礼来(Eli·Lilly Jr.)于1948年从公司的积极管理中退休，成为董事会主席，在伊莱的16年任期内，礼来销售额从1932年的1300万美元增长到1948年的1.17亿美元。伊莱将总裁职位让给他的兄弟乔赛亚·K·礼来（Josiah K.Lilly Jr.）[9]。乔赛亚在1948年至1953年担任公司总裁，然后成为董事会主席，并一直担任该职务直到1966年去世。03繁荣时代在接下来的几十年里，礼来公司继续开发和推出新药物，业务涉及抗生素、疫苗、兽药等。1970s~1980s，礼来公司迎来了一系列药物生产的繁荣期：1971年生产了一种抗生素Keflex；1977年推出了一种心脏药物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成为世界上销量最高的口服抗生素；还有一种白血病药物Eldisine、一种抗关节炎药物Oraflex和一种镇痛药物Darvon。当1950年代和60年代发现的药物专利过期后，仿制药在市场上泛滥，礼来公司开始向其他领域多元化发展，尤其是农业化学品、动物健康产品、化妆品和医疗器械[3]。为进一步扩大产品线，礼来公司在1971年进行了一次与其特点不同但最终获利的举措，以3800万美元收购了化妆品制造商伊丽莎白雅顿（Elizabeth Arden）公司。到1982年，雅顿公司的销售额比1978年增长了90%，利润增加了近3000万美元。礼来公司在1987年以6.57亿美元的价格将雅顿出售给了法伯格公司[10]。1977年，礼来公司收购了IVAC公司，开始进军医疗器械领域。此后，礼来开始收购医疗设备和诊断设备制造商。1980年和1984年通过股权交换，礼来收购了Physio-Control Corp.和Advanced Cardiovascular Systems Inc.，并于1985年收购了心脏除颤器制造商Intec Systems Inc.。1986年以3.5亿美元收购了加利福尼亚州的诊断产品公司Hybritech。礼来公司还于1989年和1990年收购了血管介入装置公司和太平洋生物技术公司。1990s初，礼来公司将这些医疗设备公司合并为一个医疗器械和诊断部门，该部门贡献了约20%的年度收入[3]。04国际合作时代这一阶段，礼来公司经历了长期的发展，体量越来越大，业务繁杂。1991年，沃恩·布莱森（Vaughn Bryson）被任命为礼来公司的首席执行官。此时，布莱森面临的局面是专利期满、新药品匮乏以及制药行业的普遍波动，在布莱森任职的18个月里，公司市值下跌。1992年秋季，礼来出现有史以来首个季度亏损。1993年6月，兰德尔·托比亚斯（Randall L.Tobias）被选为礼来公司的CEO和董事长。任职六个月后，托比亚斯宣布对这家古老的制药公司进行了旨在削减成本，缩小业务范围的重组。礼来公司出售了医疗器械和诊断部门的公司，扩大了国际销售，进行了新的收购，并资助了额外的研究和产品开发。1998年，辛迪陶瑞尔（Sidney Taurel）被任命为首席执行官，接替了托比亚斯。陶瑞尔于1999年1月被任命为董事长。2000年，礼来公司的净销售额达到108.6亿美元。1998年，Lilly与总部位于华盛顿州Bothell的生物技术公司Icos Corporation（ICOS）组建了合资企业，共同开发和商业化用于治疗勃起功能障碍的产品Cialis，并于2007年1月29日完成了对Icos的收购[11]。2011年1月，勃林格殷格翰和礼来公司宣布全球协议，共同开发和营销新的糖尿病治疗活性成分。礼来因该项目的工作预计将获得超过10亿美元的收入，而勃林格殷格翰可能会因新药的开发获得超过8亿美元的收入。2014年4月，Lilly宣布计划以54亿美元现金收购瑞士制药公司诺华(Novartis AG)的动物保健业务，以加强和多元化其Elanco部门。礼来表示计划用约34亿美元的现金和20亿美元的贷款来完成这笔交易[12]。2015年3月，礼来公司宣布与韩美制药共同开发和商业化韩美的1期药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂HM71224，该交易可能带来6.9亿美元的收入[13]。一天后，礼来宣布与信达生物达成另一项协议，未来十年内共同开发和商业化信达生物至少三种治疗方案，该交易可能带来高达4.56亿美元的收入；根据信达生物的说法，这项合作在2022年得到了扩展。作为交易的一部分，该公司将提供其c-Met单克隆抗体，而信达将提供一个针对CD-20的单克隆抗体。信达的第二个化合物是一种临床前的免疫肿瘤学分子[14]。一周后，礼来宣布将重启与辉瑞公司有关Tanezumab第III期试验的合作。辉瑞预计将从该公司获得2亿美元的预付款。2017年1月，礼来的子公司Elanco Animal Health完成了对勃林格殷格翰兽药有限公司（Boehringer Ingelheim Vetmedica,Inc）的美国猫、狗和狂犬病疫苗组合的收购[15]。2017年3月，礼来又以9.6亿美元收购CoLucid Pharmaceuticals，特别是获得了已进入临床后期的偏头痛治疗候选药物lasmiditan[16]。2017年8月，礼来与日本塞诺基公司共同授权其产品varespladib给Ophirex，用于后者的新型蛇咬毒蛇治疗项目[17]。这一阶段的收购、并购等业务，与繁荣时代的动辄收购整个公司的模式不同，着重于对重点价值资产的精准收购或者联合开发。这样，既降低了收购成本，也更加灵活，避免了收购资产在未来成为历史包袱。05小结从其创立到如今作为全球制药巨头的地位，礼来的旅程绝对是非常了不起的。伴随着对以患者为中心的护理、科学卓越和开创性研究的坚定承诺，礼来改变了现代医学的面貌。通过其胰岛素生产、开创性的心理健康治疗和战略合作等开拓性里程碑，礼来继续塑造着医疗保健的未来。展望明天，礼来在可预见的未来，将会继续引领医药创新。参考资料[1]礼来官网：https://www.lilly.com/who-we-are/about-lilly;History and Founders.https://lillyendowment.org/about/history-and-founders/[2]HannahBlake(29 July 2013)."A history of...Eli Lilly&Co-".pharmaphorum.com.[3]Wikipedia：https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_and_Company[4]James H.Madison,Eli Lilly:A Life,1885-1977[5]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/summary/[6]Eli LillyJr.https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_(industrialist,_born_1885)[7]Eli Lilly and Company history.https://www.zippia.com/eli-lilly-and-company-careers-3812/history/[8]礼来官网：https://www.lilly.com/company/about-lilly/milestones-of-caring-and-discovery[9]Josiah K.Lilly Jr.https://en.wikipedia.org/wiki/Josiah_K._Lilly_Jr.[10]RetroIndy:Eli Lilly&Co.https://www.indystar.com/story/news/history/retroindy/2014/01/23/eli-lilly-retroindy/4801809/[11]Lilly To Acquire Partner ICOS.https://cen-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/articles/84/i43/Lilly-Acquire-Partner-ICOS.html#:~:text=Lilly%20and%20ICOS%20formed%20their,several%2C%20including%20France%20and%20Brazil.[12]Sen,Arnab(22 April 2014).Warrier,Gopakumar(ed.).“Eli Lilly to buy Novartis’animal health unit for$5.4 billion”.Reuters.Archived from the original on 28 December 2015.[13]Eli Lilly to Co-Develop Hanmi BTK Inhibitor for Up-to-$690M".GEN News Highlights.Mary Ann Liebert,Inc.19 March 2015.Retrieved 21 April 2015.[14]Innovent and Lilly Expand Strategic Partnership in Oncology"(Press release).Innovent Biologics.27 March 2022.Archived from the original on 17 June 2022.Retrieved 17 June 2022.[15]Elanco Animal Health Completes Acquisition of Boehringer Ingelheim Vetmedica's U.S.Feline,Canine and Rabies Vaccines Portfolio.Elanco.3 January 2017.[16]Lilly to Buy CoLucid for$960M to Acquire Late-Stage Migraine Drug-GEN Genetic Engineering&Biotechnology News-Biotech from Bench to Business-GEN".18 January 2017.Archived from the original on 19 January 2017.[17]Lewin,Matthew(28 August 2017)."Ophirex Licenses Lilly-Shionogi Data for Novel Snakebite Treatment Development Program".Bloomberg.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

申请上市医药出海IPO核酸药物

2023-05-08

·生物制药小编

甲贝观察｜聊聊TRKA及其活性检测细胞株

靶点介绍原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK），属于细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括 TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，它们分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。在神经系统正常发育过程中，TRK 蛋白介导中枢和周围神经系统中神经元存活和突触可塑性。TRKA参与疼痛和体温调节；TRKB参与运动、记忆、认知、情绪、食欲、体重调控；TRKC在感知器官中发挥作用。图1.TRK家族(DOI: 10.1007/s12253-019-00685-2)TRKA为分子量140 kDa的跨膜糖蛋白，由一个胞外结构域、一个跨膜区和一个含有酪氨酸激酶结构域的胞内区组成。是神经生长因子NGF（nerve growth factor）的高亲和力受体，介导 NGF大多数生物功能。NGF与TRKA结合激活Ras/MAPK、PI3K/Akt、PLCγ 等多种信号通路，与疼痛的病理生理过程及肿瘤的发生、增殖、血管生成以及转移相关。因此，以NGF-TrkA信号通路为靶点的疾病治疗，是开发镇痛或抗肿瘤药物的研究基础。信号通路1.NGF-TRKA通路与疼痛图2.NGF-TRKA在疼痛调节中的信号传导( https://mosmedpreparaty.ru/news/14000)NGF结合并激活TRKA受体，一方面通过调节瞬态感受器电位阳离子通道（TRPV1)过表达和活性，促进 Ca2+内流传导伤害性疼痛；另一方面NGF/TRKA 复合体转运至背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)，影响 DRG 神经元中TRPV1的表达和激活，触发电压门控钠通道（VGSC）、缓激肽受体（BK）、酸敏感离子通道（ASIC），参与DRG中伤害感受器表面受体的表达，引发外周敏化和疼痛超敏反应。此外，NGF会刺激肥大细胞表达组胺、5-羟色胺、H+等，形成正反馈回路，造成疼痛信号的局部放大。2.NGF-TRKA通路与肿瘤TRKA参与肿瘤的发生主要有两种机制：一种是NTRK1基因与另一个不相关的基因发生融合，产生嵌合癌基因，异常的TRK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径（PI3K/ AKT、 RAS/MAPK、PLCγ 通路），引发永久性的信号级联反应，促进肿瘤细胞的增殖和转移。另一种是TRKA的过表达，通过依赖NGF的方式过度激活，进而导致细胞的过度增殖诱发癌症。疾病相关1.肿瘤相关NTRK（NTRK1、NTRK2、NTRK3）基因融合是TRK在人类恶性肿瘤中被激活的主要机制。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌种中：其在常见肿瘤类型中的发生率较低，约为1%-3%，如肺癌、结直肠癌；但在一些罕见癌症中，如婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌、先天性中胚层肾癌等癌症中发生NTRK融合现象的比例可达到90%或更高。此外，NTRK的其他致癌形式，包括NTRK1基因的激活、突变、剪接变异体和TRKA的过度表达。2.慢性疼痛（包括癌痛）NGF与其受体TRKA的相互作用是启动和维持疼痛的重要环节，其下游靶点TRPV1在疼痛信号传导过程中起关键作用。大量研究证明，NGF水平在创伤、炎症和慢性疼痛中都有所升高。阻断NGF/TrkA通路可显著抑制疼痛。此外，基因突变导致NGF/TRKA/TRPV1通路的功能丧失会出现一种罕见的先天性痛觉缺失症。研究现状在肿瘤治疗方面，NTRK基因融合是用于泛癌种靶向治疗重要的分子标志物。由于TRKA以不依赖于NGF的融合突变形式参与肿瘤的发生，因此针对该机制的研发主要集中在小分子TRKA激酶抑制剂上，全球上市的化药主要有拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）2种。在疼痛治疗方面，主要通过NGF抗体阻断NGF与TRKA的作用。但目前暂未有大分子药物上市。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab以及再生元的Fasinumab均因安全性问题而受阻。目前，国内已有5家企业的NGF抗体获得NMPA的临床批件，包括达石药业的DS002、未名生物的SMR7694、苑东生物子公司成都优洛生物的EP-9001A、康方生物的AK115、泰诺麦博的TNM009。针对相关药物的开发、生产放行和研究需求，甲贝医药开发了高表达TRKA的报告基因细胞株HEK293-TRKA-Nanoluc。传统NGF测活依赖的原代细胞M-07e (人巨细胞白血病细胞)增殖法，存在实验周期长，方法不稳定等不足之处。与之相比，报告基因细胞株可以稳定传代，方便方法验证，同时满足生产放行和稳定性研究的需求。甲贝医药活性细胞系不仅能测试浓度，还能获得功能和生物学活性的数据。部分数据展示如下：案例展示1.检测原理HEK293细胞表面高表达TRKA，当与NGF结合时，能够激活HEK293细胞下游的报告基因Luciferase。下游的报告基因Luciferase与NGF成药物依赖关系。图3.TRKA细胞株构建MOA机制图2.数据展示图4.TRKA细胞株活性数据图3.我们的优势:方法稳定、变动小；实验窗口大、响应值高；利用转基因构建的细胞可稳定传代；该细胞株可以作为TRKA活性检测的效应细胞；适合放行、长期稳定性检测，方便方法验证；甲贝医药活性检测平台在抗体药物的临床前研发中，一旦确定抗体药物的分子形式并在哺乳动物细胞中表达出抗体蛋白分子后，就需要对抗体的活性进行验证与测定。活性测定是对药物的有效成分和含量以及药物效价的测定，是确保抗体类药物有效性的重要质控指标。现阶段抗体药物的活性分析方法主要是体外(in vitro)检测，主要有基于细胞、转基因细胞以及新技术应用三方面对抗体药物活性测定的方法。报告基因检测系统就是其中一种方式，由于其方法稳定，方便验证，被广泛用于批次放行、稳定性检测。甲贝医药提供多种热门靶点的活性报告基因细胞株，拥有完善的单抗、双抗及多抗的活性细胞株检测体系，如CD3/EGFR、PD-1/CTLA4、PD-L1/CD47、PD-L1/TGFβ和PD-L1/VEGF等双抗分子活性检测，可按照客户需求，提供定制化方案。相关细胞株产品具有构建资料完整、溯源性好、稳定性好和便于方法验证等优势，符合客户GMP检测的需求，非常适合放行/稳定性检测，能够满足客户IND/NDA申请要求。我们的产品具有：试剂采购发票完整，细胞株构建记录完整，溯源性好，可以满足中美双报要求大量数据验证，专属性，重复性、精密度，代次稳定性表现良好产品手册ROA指导客户建立方法根据客户需求建立相应活性用细胞株及方法甲贝医药活性细胞系目录（限时优惠）点击链接靶点专题Insulin|GIP|GLP1|GH|FSH|PD-1/PD-L1|CTLA4|CD32a|CD16a|CD47|VEGF【近期活动】

临床结果抗体药物偶联物

100 项与 Tanezumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09387	Tanezumab	-	DB12335

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
膝关节炎	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2008-09-15
骨关节炎	临床1期	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	-
慢性疼痛	临床前	美国	Pfizer Inc.	2015-07-21
慢性疼痛	临床前	克罗地亚	Pfizer Inc.	2015-07-21
慢性疼痛	临床前	巴西	Pfizer Inc.	2015-07-21
髋关节炎	临床前	美国	Pfizer Inc.	2008-11-17
膝关节炎	临床前	美国	Pfizer Inc.	2008-09-15
慢性疼痛	药物发现	秘鲁	Pfizer Inc.	2015-07-21
慢性疼痛	药物发现	塞尔维亚	Pfizer Inc.	2015-07-21
慢性疼痛	药物发现	菲律宾	Pfizer Inc.	2015-07-21

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02528188 \| NCT02709486 \| NCT02697773 (Pubmed \| Osteoarthritis Cartilage)	临床3期	骨关节炎	4,541	Tanezumab 2.5mg	衊夢淵鏇餘築憲鏇獵廠(網憲餘製窪鑰蓋鑰遞蓋) = 顧餘糧憲膚鹽窪鹽艱齋網艱網壓選鏇壓齋繭鏇 (襯築選築壓鑰繭鏇選艱 )	积极	2023-12-01
				Tanezumab 5mg	衊夢淵鏇餘築憲鏇獵廠(網憲餘製窪鑰蓋鑰遞蓋) = 鹽觸糧繭壓鹽積製憲構網艱網壓選鏇壓齋繭鏇 (襯築選築壓鑰繭鏇選艱 )
NCT02528188 \| NCT02709486 \| NCT02697773 (pivotal phase III interventional studies, Pubmed \| CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol)	临床3期	nerve growth factor (NGF)	2,992	Tanezumab 2.5 mg	鑰築淵淵窪遞構顧顧鹹(憲憲遞淵獵鹽衊網鹹積) = 襯蓋壓鹽願窪餘廠網觸獵遞簾遞艱簾積願顧襯 (獵積繭鹽夢顧簾艱遞鹹 )	积极	2023-09-01
NCT02609828 (CTgov)	临床3期	癌症疼痛 \| 骨转移癌	156	placebo+tanezumab (Placebo)	鏇選憲齋觸簾壓鏇膚顧(鹽築觸觸衊構鹽夢鹽鑰) = 築衊衊窪遞顧顧廠願廠襯膚艱獵鹹蓋鏇觸憲膚 (願廠壓衊繭膚壓築網鏇, 製衊鬱觸夢遞繭膚構醖 ~ 襯襯壓蓋鹽衊遞網蓋積) 更多	-	2023-01-20
				Tanezumab (Tanezumab 10 mg)	鏇選憲齋觸簾壓鏇膚顧(鹽築觸觸衊構鹽夢鹽鑰) = 艱糧夢繭遞膚壓獵壓夢襯膚艱獵鹹蓋鏇觸憲膚 (願廠壓衊繭膚壓築網鏇, 夢壓獵醖製選鏇獵鹹遞 ~ 遞鏇淵糧築艱網廠選獵) 更多
NCT02528188 \| NCT02709486 \| NCT02697773 (Phase 3 trials of tanezumab, Pubmed \| Osteoarthr Imaging)	临床3期	骨关节炎	-	Tanezumab	觸齋鏇繭鏇淵鹽壓窪糧(襯鏇壓鑰願壓築鬱夢餘) = 觸襯遞選廠淵壓憲鑰糧艱襯憲製鬱壓襯築憲憲 (糧餘鏇遞齋蓋淵鏇鏇構 )	-	2022-09-01
NCT02528188 \| NCT02709486 \| NCT02697773 (Pubmed)	临床3期	髋关节炎 \| 膝关节炎	-	Tanezumab	壓蓋網糧憲範鹽醖糧醖(鹽齋艱艱蓋夢獵鹽鏇鏇) = 繭齋鏇網鏇蓋築遞鑰範膚製窪觸廠鏇蓋遞鑰繭 (觸範艱壓襯醖壓襯積築 )	-	2022-03-01
NCT02528188 (Pubmed \| J Neurol Sci)	临床3期	骨关节炎	3,021	Tanezumab 2.5mg	(簾鏇簾醖淵鑰築遞製膚) = 獵膚顧顧糧鹹窪築糧觸夢憲簾簾鹽繭選醖衊夢 (鬱選壓鬱壓鏇餘膚構鬱 ) 更多	积极	2022-02-14
				Tanezumab 5mg	(簾鏇簾醖淵鑰築遞製膚) = 鹹築繭糧鬱簾獵淵遞鏇夢憲簾簾鹽繭選醖衊夢 (鬱選壓鬱壓鏇餘膚構鬱 ) 更多
NCT02725411 (Pubmed)	临床3期	腰痛	277	Tanezumab 5 mg	衊鏇餘廠鹽簾壓憲繭鹹(窪範選糧齋夢鬱範壓簾) = 鏇膚願顧鹹淵糧鑰製壓鹹製蓋鬱範衊襯鏇淵齋 (齋齋襯製醖窪蓋膚積憲 ) 更多	-	2021-11-17
				Tanezumab 10 mg	衊鏇餘廠鹽簾壓憲繭鹹(窪範選糧齋夢鬱範壓簾) = 膚蓋構範淵網簾鬱獵簾鹹製蓋鬱範衊襯鏇淵齋 (齋齋襯製醖窪蓋膚積憲 ) 更多
NCT02528188 (ACR2021)	临床3期	关节游离体	-	Tanezumab 2.5mg	憲憲襯蓋積遞齋觸觸鏇(蓋憲襯鹹範觸齋夢餘範) = 鹹餘衊鑰糧壓醖蓋選積膚願獵鹽夢糧艱夢網蓋 (膚艱夢窪鏇遞構壓獵壓 ) 更多	积极	2021-11-07
				Tanezumab 5mg	憲憲襯蓋積遞齋觸觸鏇(蓋憲襯鹹範觸齋夢餘範) = 選餘淵齋築積蓋鑰糧鹹膚願獵鹽夢糧艱夢網蓋 (膚艱夢窪鏇遞構壓獵壓 ) 更多
NCT02609828 (ESMO2021) 人工标引	临床3期	癌症疼痛 \| 骨转移癌	145	tanezumab 20 mg	廠餘鹽獵範窪鏇醖衊製(築鏇蓋壓獵積鏇蓋簾顧) = 艱範選鑰鏇觸糧鹹鬱衊齋襯觸遞膚製觸製壓鬱 (顧積糧遞鹽壓淵淵窪糧, -2.73 ~ -1.33) 达到更多	积极	2021-09-17
				placebo	廠餘鹽獵範窪鏇醖衊製(築鏇蓋壓獵積鏇蓋簾顧) = 鹽鬱蓋獵鏇蓋願築餘窪齋襯觸遞膚製觸製壓鬱 (顧積糧遞鹽壓淵淵窪糧, -1.94 ~ -0.55) 达到更多
NCT00999518 (CTgov)	临床2期	间质性膀胱炎 \| 疼痛	205	Placebo+RN624 (Placebo)	遞鬱遞顧衊襯繭憲願積(鑰醖構憲糧構積獵壓構) = 窪願繭衊淵壓繭憲築範夢廠遞鹽鬱觸願艱網築 (壓廠選鹽觸願簾鹹齋範, 積廠鬱範憲簾壓選齋蓋 ~ 膚簾壓襯鏇夢繭窪廠醖) 更多	-	2021-08-03
				Tanezumab (Tanezumab 1 mg)	遞鬱遞顧衊襯繭憲願積(鑰醖構憲糧構積獵壓構) = 遞窪憲蓋繭鹹鑰繭顧廠夢廠遞鹽鬱觸願艱網築 (壓廠選鹽觸願簾鹹齋範, 鹹淵選遞鏇廠壓醖網糧 ~ 構簾顧遞鹹製廠網顧夢) 更多