A Phase 2 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study of the Analgesic Efficacy and Safety of the Subcutaneous Administration of the Anti-NGF Antibody Tanezumab in Subjects With Moderate to Severe Pain Due to Schwannomatosis

The primary objective of this study is to determine whether the administration of tanezumab, an anti-nerve growth factor (NGF) antibody, improves pain relief in schwannomatosis patients receiving background non-NSAID therapy.

开始日期2020-04-30

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

CTR20160892 / Completed临床3期

一项在接受阿片类药物治疗的骨转移癌痛患者中评估Tanezumab疗效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究

在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中证明第8周时Tanezumab 20mg SC的镇痛疗效优于安慰剂SC优于安慰剂SC。在主要由骨转移引起癌痛并正在接受基础阿片类药物治疗的受试者中评估Tanezumab 20mg SC相对于安慰剂SC的安全性。

开始日期2017-08-07

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT02725411 / Completed临床3期

A PHASE 3 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, ACTIVE-CONTROLLED, MULTICENTER STUDY OF THE LONG-TERM SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF TANEZUMAB IN JAPANESE ADULT SUBJECTS WITH CHRONIC LOW BACK PAIN

This study will investigate the long-term safety and efficacy of a fixed dose of tanezumab 5 mg and 10 mg administered subcutaneously (SC) seven times at 8 week intervals. The primary objective of this study is to evaluate the long term safety of tanezumab 5 mg and 10 mg administrated SC every 8 weeks (7 administrations). In addition, the study will evaluate the long term analgesic efficacy of tanezumab 5 mg and 10 mg SC administered every 8 weeks (7 administrations).

开始日期2016-05-26

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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148

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2023-12-11·The oncologist

A Randomized Placebo-Controlled Trial of the Anti-Nerve Growth Factor Antibody Tanezumab in Subjects With Cancer Pain Due to Bone Metastasis

Article

作者: Fallon, Marie ; Bao, Weihang ; Viktrup, Lars ; Brown, Mark T ; Agyemang, Alex ; Sopata, Maciej ; West, Christine R ; Dragon, Erika

Abstract:

Background:

This phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study assessed the efficacy and safety of tanezumab in subjects with cancer pain predominantly due to bone metastasis receiving background opioid therapy.

Methods:

Subjects were randomized (stratified by (1) tumor aggressiveness and (2) presence/absence of concomitant anticancer treatment) to placebo or tanezumab 20 mg. Treatment was administered by subcutaneous injection every 8 weeks for 24 weeks (3 doses) followed by a 24-week safety follow-up period. The primary outcome was change in daily average pain in the index bone metastasis cancer pain site (from 0 = no pain to 10 = worst possible pain) from baseline to week 8.

Results:

LS mean (SE) change in pain at week 8 was −1.25 (0.35) for placebo (n = 73) and –2.03 (0.35) for tanezumab 20 mg (n = 72). LS mean (SE) [95% CI] difference from placebo was –0.78 (0.37) [–1.52, –0.04]; P = .0381 with α = 0.0478. The number of subjects with a treatment-emergent adverse event during the treatment period was 50 (68.5%) for placebo and 53 (73.6%) for tanezumab 20 mg. The number of subjects with a prespecified joint safety event was 0 for placebo and 2 (2.8%) for tanezumab 20 mg (pathologic fracture; n = 2).

Conclusion:

Tanezumab 20 mg met the primary efficacy endpoint at week 8. Conclusions on longer-term efficacy are limited since the study was not designed to evaluate the durability of the effect beyond 8 weeks. Safety findings were consistent with adverse events expected in subjects with cancer pain due to bone metastasis and the known safety profile of tanezumab. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02609828.

2023-12-01·Osteoarthritis and cartilage

Characterization of adverse joint outcomes in patients with osteoarthritis treated with subcutaneous tanezumab

Article

作者: Conaghan, Philip G ; Schnitzer, Tom J ; Hochberg, Marc C ; Fountaine, Robert J ; Guermazi, Ali ; Verburg, Kenneth M ; West, Christine R ; Carrino, John A ; Burr, Aimee ; Viktrup, Lars ; Pixton, Glenn C ; McAlindon, Timothy E ; Brown, Mark T

OBJECTIVE:

Due to the risk of rapidly progressive osteoarthritis (RPOA), the phase III studies of subcutaneous (SC) tanezumab in patients with moderate to severe hip or knee osteoarthritis (OA) included comprehensive joint safety surveillance. This pooled analysis summarizes these findings.

METHOD:

Joint safety events in the phase III studies of SC tanezumab (2 placebo- and 1- nonsteroidal anti-inflammatory drug [NSAID]-controlled) were adjudicated by a blinded external committee. Outcomes of RPOA1 and RPOA2, primary osteonecrosis, subchondral insufficiency fracture, and pathological fracture comprised the composite joint safety endpoint (CJSE). Potential patient- and joint-level risk factors for CJSE, RPOA, and total joint replacement (TJR) were explored.

RESULTS:

Overall, 145/4541 patients (3.2%) had an adjudicated CJSE (0% placebo; 3.2% tanezumab 2.5 mg; 6.2% tanezumab 5 mg; 1.5% NSAID). There was a dose-dependent risk of adjudicated CJSE, RPOA1, and TJR with tanezumab vs NSAID. Patient-level cross-tabulation found associations between adjudicated RPOA with more severe radiographic/symptomatic (joint pain, swelling, and physical limitation) OA. Risk of adjudicated RPOA1 was highest in patients with Kellgren-Lawrence (KL) grade 2 or 3 OA at baseline. Risk of adjudicated RPOA2 or TJR was highest in patients with KL grade 4 joints at baseline. A higher proportion of joints with adjudicated RPOA2 had a TJR (14/26) than those with adjudicated RPOA1 (16/106).

CONCLUSION:

In placebo- and NSAID controlled studies of SC tanezumab for OA, adjudicated CJSE, RPOA, and TJR most commonly occurred in patients treated with tanezumab and with more severe radiographic or symptomatic OA. NCT02697773; NCT02709486; NCT02528188.

2023-10-10·Cureus

Various Doses of Tanezumab in the Management of Chronic Low Back Pain (CLBP): A Pooled Analysis of 4,514 Patients

Review

作者: Ravichandran, Vidhya ; Iguh, Chinenye ; Sadik, Oman ; O'Connor, Erica M ; Tahir, Sophia ; Sayabugari, Rithika ; Ashraf, Naufin N ; Ezenwa, Virginia

Chronic low back pain (CLBP) is a persistent and debilitating condition characterized by pain and discomfort in the lower back region that lasts more than 12 weeks. This review aims to determine the efficacy and safety of various doses of tanezumab for managing CLBP. The present meta-analysis was reported according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) guidelines and the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention standards. We searched multiple databases, including PubMed, Cochrane Library, Excerpta Medica Database (EMBASE), Scopus, and Web of Science, to identify randomized controlled trials comparing tanezumab to placebo or different dosage regimens for CLBP in adult patients. The primary outcome was the mean change in low back pain intensity (LBPI) score baseline to the end of treatment. Secondary outcomes included adverse events and the degree of disability or impairment. A total of six studies were included in the meta-analysis. Analysis of the data showed that tanezumab 5 mg significantly reduced LBPI compared to placebo at all time points (mean deviation (MD) ranging from -0.31 to -0.5). Similarly, tanezumab 10 mg showed a significant reduction in LBPI compared to placebo at all time points (MD ranging from -0.48 to -0.84). However, tanezumab 5 mg showed significantly less reduction of LBPI compared to 10 mg at two, four, eight, and 12 weeks (MD ranging from 0.19 to 0.32). These findings suggest that tanezumab is an effective treatment for CLBP, with 5 mg and 10 mg doses providing clinically meaningful reductions in LBPI.

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2023-11-25

·药智网

市值超5000亿美元，礼来如何炼成？

2023年，是礼来大展拳脚的一年：股价从年初的350美元左右，到最近的接近600美元每股，大幅上涨约70%。暴涨的股价，映衬出礼来在制药领域的卓越成就。作为一家美国百年药企，礼来一直处于药企第一梯队。其GLP-1药物爆火后，礼来稳步上升，一步步成为全球市值最高药企。市值超5000亿美元，礼来如何炼成？01创业时代礼来的旅程始于印第安纳州。1876年5月10日，退伍军人Eli Lilly上校在印第安纳波利斯开设了自己的实验室，开始生产药品。商店门口的招牌上写着：“化学家Eli Lilly”[2]。Lilly在创业初期，他雇佣了包括他的儿子乔西亚在内的三名员工。礼来最早生产的药品之一是用于治疗疟疾药物奎宁，并迅速因明胶包衣胶囊的创新而取得了成功，这是礼来的第一个创新产品。1876年底，礼来的销售额达到4,470美元，到1879年，公司已经发展到48,000美元的规模[3]。1881年，礼来正式将公司注册为Eli Lilly公司，并选举了董事会，向家族成员和亲近的合作伙伴发行股票。到19世纪80年代末，Lilly上校成为印第安纳波利斯地区的知名商人之一，他的公司拥有100多名员工，年销售额达20万美元。1894年，礼来购买了一家专门用于制造胶囊的制造厂。公司在制造过程中也取得了几项技术进步，包括自动化胶囊生产。在接下来的几年里，公司每年生产数千万颗胶囊和药丸。1898年，Lilly上校的独生子乔西亚礼来（Josiah K.Lilly Sr.）成为公司总裁，成为礼来公司的第二代领导人。此时，礼来已发展成为拥有2005种产品线，年销售额超过30万美元的制药厂[3]。02扩张时代乔西亚继续倡导对药物进行联邦监管。在乔西亚的领导下，公司引入了科学管理理念，组建了公司的研究部门，增加了销售人员，并开始国际分销产品。此外，乔西亚还推动了公司的大规模扩张。到1905年，公司销售额达到100万美元。第一次世界大战前后，礼来公司经历了快速变革。这期间，礼来扩大了厂房建设，新的科学楼（14号楼）、新的胶囊工厂（15号楼）于1911年、1913年相继开放，大大提高了公司的研发与生产能力。礼来是胶囊制造方面的创新者。它是最早将药物装入空心明胶胶囊中的制造商之一，这提供了更准确的剂量。《科学美国人》1917年的一篇文章写道，印第安纳波利斯的礼来工厂是“世界上最大的胶囊工厂”，“每天能生产250万颗胶囊”。礼来的创新之一是为药物添加水果味，并给药片糖衣，使药物更容易吞咽。在接下来的几年里，该公司开始每年生产数千万颗胶囊和药片[4]。在1920年代，礼来引入了直线生产的新概念，即原材料从设施的一端进入，成品从另一端出来。在礼来的监督下，1926年在印第安纳波利斯开放的22号楼实施了直线概念，以提高生产效率和降低生产成本。一位历史学家指出：“这可能是美国制药业中最复杂的生产系统。”这种更高效的生产过程使公司能够雇佣常规劳动力。1913年，礼来开始建设礼来生物实验室，这是一个位于印第安纳州格林菲尔德附近占地150英亩的研究和制造工厂。1919年，乔治亚聘请生物化学家乔治·亨利·亚历山大·克洛斯担任生化研究主任。克罗斯力推与多伦多大学研究胰岛素的科学家们合作，研发并销售胰岛素药物。1923年，礼来开始销售胰岛素产品Iletin。胰岛素是公司历史上“最重要的药物”，它“比其他任何药物”都使礼来成为“世界上主要的制药厂商之一”。礼来公司在美国销售胰岛素近两年的时间，直到1924年6月首家新的美国特许经营商弗雷德里克·斯特恩斯公司进入市场。胰岛素的成功使得公司能够吸引备受尊敬的科学家，并借此取得更多医学上的进展。到1926年公司成立50周年时，销售额达到900万美元，公司生产了2800多种不同的产品[3]。继胰岛素之后，1928年，礼来与哈佛大学的两位科学家乔治·R·米诺特和威廉·P·墨菲共同合作推出了用于治疗恶性贫血的肝提取物343；1930年，礼来与罗切斯特大学的科学家乔治·惠普尔合作推出了肝提取物55号。米诺特、墨菲和惠普尔因他们的研究获得了1934年的诺贝尔医学奖[5]。尽管身处全球性经济危机，礼来的销售额在1932年依然达到1300万美元。同年，Eli·Lilly的孙子，伊莱·礼来(Eli Lilly Jr.)接替其父亲乔西亚被任命为公司总裁，乔西亚仍担任董事会主席直到1948年[6]。随着礼来的经营规模逐渐扩大，礼来开启了其全球扩展战略。1934年，礼来有限公司（Eli Lilly and Company Limited）成立，这是礼来的第一个海外子公司，总部设在伦敦[7]。二战期间，礼来公司的生产达到了新的高度，开始生产防腐及抗菌药物硫柳汞（Merthiolate）和青霉素。在战争期间，礼来还与美国红十字会合作进行血浆处理。到1940s初，礼来成为大规模生产青霉素的公司之一[8]。同时，礼来国际业务进一步扩展。1943年，礼来国际公司成立为子公司，以促进海外商业贸易。到1948年，礼来公司的销售业务发展到了全球三十多个国家。二战结束后，礼来公司继续增长。1945年，礼来开始了一项重大扩张计划，其中包括在印第安纳波利斯建立两个制造工厂。伊莱·礼来(Eli·Lilly Jr.)于1948年从公司的积极管理中退休，成为董事会主席，在伊莱的16年任期内，礼来销售额从1932年的1300万美元增长到1948年的1.17亿美元。伊莱将总裁职位让给他的兄弟乔赛亚·K·礼来（Josiah K.Lilly Jr.）[9]。乔赛亚在1948年至1953年担任公司总裁，然后成为董事会主席，并一直担任该职务直到1966年去世。03繁荣时代在接下来的几十年里，礼来公司继续开发和推出新药物，业务涉及抗生素、疫苗、兽药等。1970s~1980s，礼来公司迎来了一系列药物生产的繁荣期：1971年生产了一种抗生素Keflex；1977年推出了一种心脏药物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成为世界上销量最高的口服抗生素；还有一种白血病药物Eldisine、一种抗关节炎药物Oraflex和一种镇痛药物Darvon。当1950年代和60年代发现的药物专利过期后，仿制药在市场上泛滥，礼来公司开始向其他领域多元化发展，尤其是农业化学品、动物健康产品、化妆品和医疗器械[3]。为进一步扩大产品线，礼来公司在1971年进行了一次与其特点不同但最终获利的举措，以3800万美元收购了化妆品制造商伊丽莎白雅顿（Elizabeth Arden）公司。到1982年，雅顿公司的销售额比1978年增长了90%，利润增加了近3000万美元。礼来公司在1987年以6.57亿美元的价格将雅顿出售给了法伯格公司[10]。1977年，礼来公司收购了IVAC公司，开始进军医疗器械领域。此后，礼来开始收购医疗设备和诊断设备制造商。1980年和1984年通过股权交换，礼来收购了Physio-Control Corp.和Advanced Cardiovascular Systems Inc.，并于1985年收购了心脏除颤器制造商Intec Systems Inc.。1986年以3.5亿美元收购了加利福尼亚州的诊断产品公司Hybritech。礼来公司还于1989年和1990年收购了血管介入装置公司和太平洋生物技术公司。1990s初，礼来公司将这些医疗设备公司合并为一个医疗器械和诊断部门，该部门贡献了约20%的年度收入[3]。04国际合作时代这一阶段，礼来公司经历了长期的发展，体量越来越大，业务繁杂。1991年，沃恩·布莱森（Vaughn Bryson）被任命为礼来公司的首席执行官。此时，布莱森面临的局面是专利期满、新药品匮乏以及制药行业的普遍波动，在布莱森任职的18个月里，公司市值下跌。1992年秋季，礼来出现有史以来首个季度亏损。1993年6月，兰德尔·托比亚斯（Randall L.Tobias）被选为礼来公司的CEO和董事长。任职六个月后，托比亚斯宣布对这家古老的制药公司进行了旨在削减成本，缩小业务范围的重组。礼来公司出售了医疗器械和诊断部门的公司，扩大了国际销售，进行了新的收购，并资助了额外的研究和产品开发。1998年，辛迪陶瑞尔（Sidney Taurel）被任命为首席执行官，接替了托比亚斯。陶瑞尔于1999年1月被任命为董事长。2000年，礼来公司的净销售额达到108.6亿美元。1998年，Lilly与总部位于华盛顿州Bothell的生物技术公司Icos Corporation（ICOS）组建了合资企业，共同开发和商业化用于治疗勃起功能障碍的产品Cialis，并于2007年1月29日完成了对Icos的收购[11]。2011年1月，勃林格殷格翰和礼来公司宣布全球协议，共同开发和营销新的糖尿病治疗活性成分。礼来因该项目的工作预计将获得超过10亿美元的收入，而勃林格殷格翰可能会因新药的开发获得超过8亿美元的收入。2014年4月，Lilly宣布计划以54亿美元现金收购瑞士制药公司诺华(Novartis AG)的动物保健业务，以加强和多元化其Elanco部门。礼来表示计划用约34亿美元的现金和20亿美元的贷款来完成这笔交易[12]。2015年3月，礼来公司宣布与韩美制药共同开发和商业化韩美的1期药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂HM71224，该交易可能带来6.9亿美元的收入[13]。一天后，礼来宣布与信达生物达成另一项协议，未来十年内共同开发和商业化信达生物至少三种治疗方案，该交易可能带来高达4.56亿美元的收入；根据信达生物的说法，这项合作在2022年得到了扩展。作为交易的一部分，该公司将提供其c-Met单克隆抗体，而信达将提供一个针对CD-20的单克隆抗体。信达的第二个化合物是一种临床前的免疫肿瘤学分子[14]。一周后，礼来宣布将重启与辉瑞公司有关Tanezumab第III期试验的合作。辉瑞预计将从该公司获得2亿美元的预付款。2017年1月，礼来的子公司Elanco Animal Health完成了对勃林格殷格翰兽药有限公司（Boehringer Ingelheim Vetmedica,Inc）的美国猫、狗和狂犬病疫苗组合的收购[15]。2017年3月，礼来又以9.6亿美元收购CoLucid Pharmaceuticals，特别是获得了已进入临床后期的偏头痛治疗候选药物lasmiditan[16]。2017年8月，礼来与日本塞诺基公司共同授权其产品varespladib给Ophirex，用于后者的新型蛇咬毒蛇治疗项目[17]。这一阶段的收购、并购等业务，与繁荣时代的动辄收购整个公司的模式不同，着重于对重点价值资产的精准收购或者联合开发。这样，既降低了收购成本，也更加灵活，避免了收购资产在未来成为历史包袱。05小结从其创立到如今作为全球制药巨头的地位，礼来的旅程绝对是非常了不起的。伴随着对以患者为中心的护理、科学卓越和开创性研究的坚定承诺，礼来改变了现代医学的面貌。通过其胰岛素生产、开创性的心理健康治疗和战略合作等开拓性里程碑，礼来继续塑造着医疗保健的未来。展望明天，礼来在可预见的未来，将会继续引领医药创新。参考资料[1]礼来官网：https://www.lilly.com/who-we-are/about-lilly;History and Founders.https://lillyendowment.org/about/history-and-founders/[2]HannahBlake(29 July 2013)."A history of...Eli Lilly&Co-".pharmaphorum.com.[3]Wikipedia：https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_and_Company[4]James H.Madison,Eli Lilly:A Life,1885-1977[5]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/summary/[6]Eli LillyJr.https://en.wikipedia.org/wiki/Eli_Lilly_(industrialist,_born_1885)[7]Eli Lilly and Company history.https://www.zippia.com/eli-lilly-and-company-careers-3812/history/[8]礼来官网：https://www.lilly.com/company/about-lilly/milestones-of-caring-and-discovery[9]Josiah K.Lilly Jr.https://en.wikipedia.org/wiki/Josiah_K._Lilly_Jr.[10]RetroIndy:Eli Lilly&Co.https://www.indystar.com/story/news/history/retroindy/2014/01/23/eli-lilly-retroindy/4801809/[11]Lilly To Acquire Partner ICOS.https://cen-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/articles/84/i43/Lilly-Acquire-Partner-ICOS.html#:~:text=Lilly%20and%20ICOS%20formed%20their,several%2C%20including%20France%20and%20Brazil.[12]Sen,Arnab(22 April 2014).Warrier,Gopakumar(ed.).“Eli Lilly to buy Novartis’animal health unit for$5.4 billion”.Reuters.Archived from the original on 28 December 2015.[13]Eli Lilly to Co-Develop Hanmi BTK Inhibitor for Up-to-$690M".GEN News Highlights.Mary Ann Liebert,Inc.19 March 2015.Retrieved 21 April 2015.[14]Innovent and Lilly Expand Strategic Partnership in Oncology"(Press release).Innovent Biologics.27 March 2022.Archived from the original on 17 June 2022.Retrieved 17 June 2022.[15]Elanco Animal Health Completes Acquisition of Boehringer Ingelheim Vetmedica's U.S.Feline,Canine and Rabies Vaccines Portfolio.Elanco.3 January 2017.[16]Lilly to Buy CoLucid for$960M to Acquire Late-Stage Migraine Drug-GEN Genetic Engineering&Biotechnology News-Biotech from Bench to Business-GEN".18 January 2017.Archived from the original on 19 January 2017.[17]Lewin,Matthew(28 August 2017)."Ophirex Licenses Lilly-Shionogi Data for Novel Snakebite Treatment Development Program".Bloomberg.声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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2023-05-08

·生物制药小编

甲贝观察｜聊聊TRKA及其活性检测细胞株

靶点介绍原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK），属于细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括 TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，它们分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。在神经系统正常发育过程中，TRK 蛋白介导中枢和周围神经系统中神经元存活和突触可塑性。TRKA参与疼痛和体温调节；TRKB参与运动、记忆、认知、情绪、食欲、体重调控；TRKC在感知器官中发挥作用。图1.TRK家族(DOI: 10.1007/s12253-019-00685-2)TRKA为分子量140 kDa的跨膜糖蛋白，由一个胞外结构域、一个跨膜区和一个含有酪氨酸激酶结构域的胞内区组成。是神经生长因子NGF（nerve growth factor）的高亲和力受体，介导 NGF大多数生物功能。NGF与TRKA结合激活Ras/MAPK、PI3K/Akt、PLCγ 等多种信号通路，与疼痛的病理生理过程及肿瘤的发生、增殖、血管生成以及转移相关。因此，以NGF-TrkA信号通路为靶点的疾病治疗，是开发镇痛或抗肿瘤药物的研究基础。信号通路1.NGF-TRKA通路与疼痛图2.NGF-TRKA在疼痛调节中的信号传导( https://mosmedpreparaty.ru/news/14000)NGF结合并激活TRKA受体，一方面通过调节瞬态感受器电位阳离子通道（TRPV1)过表达和活性，促进 Ca2+内流传导伤害性疼痛；另一方面NGF/TRKA 复合体转运至背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)，影响 DRG 神经元中TRPV1的表达和激活，触发电压门控钠通道（VGSC）、缓激肽受体（BK）、酸敏感离子通道（ASIC），参与DRG中伤害感受器表面受体的表达，引发外周敏化和疼痛超敏反应。此外，NGF会刺激肥大细胞表达组胺、5-羟色胺、H+等，形成正反馈回路，造成疼痛信号的局部放大。2.NGF-TRKA通路与肿瘤TRKA参与肿瘤的发生主要有两种机制：一种是NTRK1基因与另一个不相关的基因发生融合，产生嵌合癌基因，异常的TRK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径（PI3K/ AKT、 RAS/MAPK、PLCγ 通路），引发永久性的信号级联反应，促进肿瘤细胞的增殖和转移。另一种是TRKA的过表达，通过依赖NGF的方式过度激活，进而导致细胞的过度增殖诱发癌症。疾病相关1.肿瘤相关NTRK（NTRK1、NTRK2、NTRK3）基因融合是TRK在人类恶性肿瘤中被激活的主要机制。目前已发现NTRK融合存在于超过45类癌种中：其在常见肿瘤类型中的发生率较低，约为1%-3%，如肺癌、结直肠癌；但在一些罕见癌症中，如婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌、先天性中胚层肾癌等癌症中发生NTRK融合现象的比例可达到90%或更高。此外，NTRK的其他致癌形式，包括NTRK1基因的激活、突变、剪接变异体和TRKA的过度表达。2.慢性疼痛（包括癌痛）NGF与其受体TRKA的相互作用是启动和维持疼痛的重要环节，其下游靶点TRPV1在疼痛信号传导过程中起关键作用。大量研究证明，NGF水平在创伤、炎症和慢性疼痛中都有所升高。阻断NGF/TrkA通路可显著抑制疼痛。此外，基因突变导致NGF/TRKA/TRPV1通路的功能丧失会出现一种罕见的先天性痛觉缺失症。研究现状在肿瘤治疗方面，NTRK基因融合是用于泛癌种靶向治疗重要的分子标志物。由于TRKA以不依赖于NGF的融合突变形式参与肿瘤的发生，因此针对该机制的研发主要集中在小分子TRKA激酶抑制剂上，全球上市的化药主要有拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）2种。在疼痛治疗方面，主要通过NGF抗体阻断NGF与TRKA的作用。但目前暂未有大分子药物上市。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab以及再生元的Fasinumab均因安全性问题而受阻。目前，国内已有5家企业的NGF抗体获得NMPA的临床批件，包括达石药业的DS002、未名生物的SMR7694、苑东生物子公司成都优洛生物的EP-9001A、康方生物的AK115、泰诺麦博的TNM009。针对相关药物的开发、生产放行和研究需求，甲贝医药开发了高表达TRKA的报告基因细胞株HEK293-TRKA-Nanoluc。传统NGF测活依赖的原代细胞M-07e (人巨细胞白血病细胞)增殖法，存在实验周期长，方法不稳定等不足之处。与之相比，报告基因细胞株可以稳定传代，方便方法验证，同时满足生产放行和稳定性研究的需求。甲贝医药活性细胞系不仅能测试浓度，还能获得功能和生物学活性的数据。部分数据展示如下：案例展示1.检测原理HEK293细胞表面高表达TRKA，当与NGF结合时，能够激活HEK293细胞下游的报告基因Luciferase。下游的报告基因Luciferase与NGF成药物依赖关系。图3.TRKA细胞株构建MOA机制图2.数据展示图4.TRKA细胞株活性数据图3.我们的优势:方法稳定、变动小；实验窗口大、响应值高；利用转基因构建的细胞可稳定传代；该细胞株可以作为TRKA活性检测的效应细胞；适合放行、长期稳定性检测，方便方法验证；甲贝医药活性检测平台在抗体药物的临床前研发中，一旦确定抗体药物的分子形式并在哺乳动物细胞中表达出抗体蛋白分子后，就需要对抗体的活性进行验证与测定。活性测定是对药物的有效成分和含量以及药物效价的测定，是确保抗体类药物有效性的重要质控指标。现阶段抗体药物的活性分析方法主要是体外(in vitro)检测，主要有基于细胞、转基因细胞以及新技术应用三方面对抗体药物活性测定的方法。报告基因检测系统就是其中一种方式，由于其方法稳定，方便验证，被广泛用于批次放行、稳定性检测。甲贝医药提供多种热门靶点的活性报告基因细胞株，拥有完善的单抗、双抗及多抗的活性细胞株检测体系，如CD3/EGFR、PD-1/CTLA4、PD-L1/CD47、PD-L1/TGFβ和PD-L1/VEGF等双抗分子活性检测，可按照客户需求，提供定制化方案。相关细胞株产品具有构建资料完整、溯源性好、稳定性好和便于方法验证等优势，符合客户GMP检测的需求，非常适合放行/稳定性检测，能够满足客户IND/NDA申请要求。我们的产品具有：试剂采购发票完整，细胞株构建记录完整，溯源性好，可以满足中美双报要求大量数据验证，专属性，重复性、精密度，代次稳定性表现良好产品手册ROA指导客户建立方法根据客户需求建立相应活性用细胞株及方法甲贝医药活性细胞系目录（限时优惠）点击链接靶点专题Insulin|GIP|GLP1|GH|FSH|PD-1/PD-L1|CTLA4|CD32a|CD16a|CD47|VEGF【近期活动】

临床结果抗体药物偶联物

2023-04-13

·CPHI制药在线

新药 | NGF：疼痛新药潜力靶点，或改善癌痛治疗现状，国内又一抗NGF单抗获批临床

关注并星标CPHI制药在线近日，珠海泰诺麦博生物技术有限公司1类新药「TNM009注射液」首次在国内获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛）。癌痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的病症之一，据悉初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%，而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。我国是癌症大国，据WHO国际癌症研究机构报告，2020年我国新增各类癌症病人457万人。癌痛主要疗法为三阶梯镇痛法，即从以NSAID为代表的非阿片类药物（第一步），到弱阿片类药物（第二步），再到强阿片类药物（第三步）。其中NSAID长期使用会导致消化道出血和心血管事件发生，阿片类药物易产生耐受性和成瘾性。整体来看，目前癌痛管理领域还存在巨大的未满足的临床需求。 TNM009是泰诺麦博生物自主研发的重组抗神经生长因子（NGF）单克隆抗体，通过Trinomab第四代抗体研发技术研发的天然全人源抗体药物，可最大限度地避免抗体的免疫原性，其主要机制是通过阻断NGF与TrkA受体结合，抑制NGF介导的疼痛信号通路，达到缓解疼痛的目的。临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。关于NGF靶点神经生长因子（NGF）属于神经营养因子家族，几乎存在于所有脊椎动物当中，序列跨物种间保守。目前研究认为在人类及动物的胚胎和幼年体内，NGF具有促进外周感觉和交感神经元生长和分化作用。在成年人体及动物中，NGF主要在损伤、炎症等情况下调节炎症反应、敏化伤害性感受器。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A （TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。研究显发现，选择性抑制NGF，可能有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类。不过，据不完全统计，全球已经批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。 • tanezumab是一种靶向NGF的人源化lgG2单克隆抗体，通过选择性抑制NGF，阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。该药最初是由Rinat Neurosciences开发的，2006被辉瑞收购获得。遗憾的是，2021年3月，FDA关节炎联合咨询委员会与药物安全和风险管理咨询委员会最终以1票赞成、19票反对否决了tanezumab的上市申请，而这一决定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全风险。 • fasinumab是一款靶向NGF的全人化单抗，用于治疗膝或髋骨关节炎和伴有膝或髋骨关节炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦与再生元就该药达成一项高达2.5亿美元的研发协议。但由于可能会增加关节问题，目前fasinumab已从再生元管线中剔除。 • DS002是达石药业研发的一个靶向NGF的人源化单克隆抗体，也是国内进展最快的NGF抗体药物，已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。DS002不诱导成瘾和耐药，而且支持8周一次的皮下给药间隔，为国内外饱受癌痛及阿片药耐药及毒副作用困扰的肿瘤患者带来极大的福音。2022年9月，DS002针对癌症骨转移疼痛的2期临床研究启动。 • AK115是康方生物自主开发的靶向NGF人源化IgG1亚型单抗，具有良好的结构稳定性，能以高亲和力与人体内的NGF结合，阻断其与受体相互作用，从而阻断负责感知疼痛的伤害感受器发出的信号，达到缓解疼痛的目的。同时，AK115引入消除Fc受体和补体C1q结合的Fc区氨基酸点突变，这将有助于AK115实现区别于IgG4等亚型的同靶点在研药物的更好的安全性。而且，AK115具有长效安全、无成瘾性等特征。2022年2月，该药在国内获批临床，用于治疗疼痛，包括癌痛。 • EP-9001A是苑东生物首个自主研发生物 1 类新药，通过选择性靶向结合并抑制 NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的全新作用机制，能够在强效镇痛的同时避免成瘾性的产生，兼具靶向性强、特异性高的特点。2021年9月，该药在国内获批临床，用于治疗骨转移癌痛。 • SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。总结全球上千万癌症病人受到癌痛的困扰，市场空间数百亿美金。而国外的临床研究表明，抗NGF抗体在中高剂量的镇痛效果优于临床上常用的阿片药物曲马多，且不诱导成瘾或耐受，在骨转移癌症疼痛和化疗药引起的疼痛等适应症中具有取代阿片类和 NSAIDs 药物的潜力。不过，目前抗NGF抗体进展较慢，进入3期临床的tanezumab和fasinumab进展并不顺利。近年来，虽然多款抗NGF抗体取得新进展，但其前景并不没明确。我国药企也积极布局抗NGF抗体领域，其中达石药业的DS002进展较快，已进入2期临床，期待未来抗NGF抗体可以改善癌痛治疗现状。此外，除了治疗癌痛，抗NGF抗体还有望用于治疗骨关节炎等引起的疼痛。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

申请上市临床申请临床1期临床2期

100 项与 Tanezumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09387	Tanezumab	-	DB12335

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨关节炎	申请上市	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	-
骨转移癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	日本	晖致制药（大连）有限公司	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	阿根廷	晖致制药（大连）有限公司	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	澳大利亚	晖致制药（大连）有限公司	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	奥地利	晖致制药（大连）有限公司	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2015-10-28
骨转移癌	临床3期	巴西	晖致制药（大连）有限公司	2015-10-28

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02609828 (CTgov)	临床3期	癌症疼痛 \| 骨转移癌	156	placebo+tanezumab (Placebo)	鬱膚蓋製顧鬱製鏇鑰觸(願襯襯願製蓋鏇膚製艱) = 齋觸簾壓簾廠顧範積鬱獵顧齋窪獵廠窪襯鬱獵 (鑰製醖蓋構糧選餘鹹鬱, 觸鹹憲廠鬱觸壓構廠蓋 ~ 築鹹構襯製範獵醖積顧) 更多	-	2023-01-20
				Tanezumab (Tanezumab 10 mg)	鬱膚蓋製顧鬱製鏇鑰觸(願襯襯願製蓋鏇膚製艱) = 網觸餘襯鏇鹹襯網鹽顧獵顧齋窪獵廠窪襯鬱獵 (鑰製醖蓋構糧選餘鹹鬱, 鑰艱選鹽鑰壓鏇襯獵糧 ~ 選構鹹膚憲壓繭構製艱) 更多
NCT02528188 \| NCT02709486 \| NCT02697773 (Pubmed)	临床3期	髋关节炎 \| 膝关节炎	-	Tanezumab	夢鬱壓餘衊憲艱製膚艱(鏇襯觸構構膚襯築夢鑰) = 襯鹽膚壓憲窪積鏇餘醖糧夢醖鹽積衊壓鑰壓襯 (獵願繭壓餘製繭鬱壓壓 )	-	2022-03-01
NCT02528188 (Pubmed \| J Neurol Sci)	临床3期	骨关节炎	3,021	Tanezumab 2.5mg	選築廠壓範憲膚壓蓋觸(構製齋襯顧憲繭範餘艱) = 齋憲膚選鏇鑰繭艱觸選壓製鹹選淵積齋築獵網 (獵襯築憲鑰遞積鏇觸顧 ) 更多	积极	2022-02-14
				Tanezumab 5mg	選築廠壓範憲膚壓蓋觸(構製齋襯顧憲繭範餘艱) = 獵鹹鹽選獵艱獵顧積夢壓製鹹選淵積齋築獵網 (獵襯築憲鑰遞積鏇觸顧 ) 更多
NCT02725411 (Pubmed)	临床3期	腰痛	277	Tanezumab 5 mg	鏇鹽製範窪築壓餘鹹餘(鬱鹽顧衊積憲範顧積築) = 襯願築範鬱繭膚簾鹽簾鹽艱築構構襯餘鑰製廠 (遞糧簾積壓範顧膚鬱鬱 ) 更多	-	2021-11-17
				Tanezumab 10 mg	鏇鹽製範窪築壓餘鹹餘(鬱鹽顧衊積憲範顧積築) = 遞鬱遞繭顧簾觸繭窪構鹽艱築構構襯餘鑰製廠 (遞糧簾積壓範顧膚鬱鬱 ) 更多
NCT02528188 (ACR2021)	临床3期	关节游离体	-	Tanezumab 2.5mg	鑰餘窪壓積襯築獵廠廠(顧遞膚齋窪觸構蓋遞簾) = 鑰鹹構獵鏇構獵齋顧觸窪襯選顧範蓋願膚鏇選 (淵壓鏇襯糧積襯鏇鏇廠 ) 更多	积极	2021-11-07
				Tanezumab 5mg	鑰餘窪壓積襯築獵廠廠(顧遞膚齋窪觸構蓋遞簾) = 鏇膚範鏇顧願鏇夢齋憲窪襯選顧範蓋願膚鏇選 (淵壓鏇襯糧積襯鏇鏇廠 ) 更多
NCT02609828 (ESMO2021) 人工标引	临床3期	癌症疼痛 \| 骨转移癌	145	tanezumab 20 mg	鹹鏇積範鹹醖艱壓鹽鏇(襯蓋鬱觸衊獵餘選醖糧) = 積繭艱鑰遞簾選鏇齋襯獵網鑰獵範積願繭鏇夢 (範觸膚鏇構鏇鹹醖遞衊, -2.73 ~ -1.33) 达到更多	积极	2021-09-17
				placebo	鹹鏇積範鹹醖艱壓鹽鏇(襯蓋鬱觸衊獵餘選醖糧) = 鏇顧願製範鑰醖糧網膚獵網鑰獵範積願繭鏇夢 (範觸膚鏇構鏇鹹醖遞衊, -1.94 ~ -0.55) 达到更多
NCT00999518 (CTgov)	临床2期	间质性膀胱炎 \| 疼痛	205	Placebo+RN624 (Placebo)	夢鬱淵襯鬱製遞選鬱構(衊築築鏇廠鏇遞鹹顧鏇) = 網選繭構顧餘遞窪範艱膚繭蓋範糧築獵願齋廠 (鬱壓鹽繭蓋糧艱憲膚衊, 範膚網願繭醖積鹹願鏇 ~ 醖襯襯鹹鹽襯範鏇網糧) 更多	-	2021-08-03
				Tanezumab (Tanezumab 1 mg)	夢鬱淵襯鬱製遞選鬱構(衊築築鏇廠鏇遞鹹顧鏇) = 衊獵壓夢製壓窪遞壓積膚繭蓋範糧築獵願齋廠 (鬱壓鹽繭蓋糧艱憲膚衊, 艱鹽襯鹽鹹襯淵壓蓋襯 ~ 獵廠網蓋網鑰顧願憲鬱) 更多
NCT00876187 (CTgov)	临床2期	腰痛	1,359	Placebo for naproxen	獵廠積齋顧鑰鏇齋築憲(構簾襯醖網獵窪壓選窪) = 壓積觸艱鑰衊觸膚餘餘繭艱積鹽觸廠製淵壓襯 (製鏇憲顧鹽窪窪範醖壓, 選鏇製構餘範鬱齋製鹽 ~ 簾鑰選鏇窪壓製鹽衊膚) 更多	-	2021-07-07
NCT00545129 (CTgov)	临床2期	疼痛 \| 骨转移癌	59	Tanezumab (Tanezumab)	艱製襯糧遞壓鬱繭觸淵(繭憲獵顧構夢選範鹹膚) = 構構網糧鬱襯觸鏇鏇鏇願衊鏇糧築醖顧觸餘膚 (鬱憲築簾範壓積築鹽遞, 蓋鬱壓構願夢憲選夢餘 ~ 顧觸遞淵壓築鬱夢鹽願) 更多	-	2021-06-18
				placebo+tanezumab (Placebo)	艱製襯糧遞壓鬱繭觸淵(繭憲獵顧構夢選範鹹膚) = 鏇築觸築鹹衊願壓獵繭願衊鏇糧築醖顧觸餘膚 (鬱憲築簾範壓積築鹽遞, 範選顧糧繭網憲衊糧憲 ~ 淵願鬱網蓋鹽選鑰鬱蓋) 更多
NCT00584870 (CTgov)	临床2期	腰痛	220	Naproxen (Naproxen)	選鏇鹽範壓壓選積壓憲(鏇鏇願夢廠艱獵製顧顧) = 鬱鹹繭鬱衊構醖壓衊選窪淵廠鹽齋夢淵夢繭觸 (壓鬱網構製蓋範繭鬱糧, 積壓壓醖築製繭繭繭願 ~ 衊願衊範夢衊窪鑰齋鑰) 更多	-	2021-06-16
				Placebo (Placebo)	選鏇鹽範壓壓選積壓憲(鏇鏇願夢廠艱獵製顧顧) = 遞鑰選窪夢夢蓋淵鏇製窪淵廠鹽齋夢淵夢繭觸 (壓鬱網構製蓋範繭鬱糧, 顧醖廠醖蓋蓋蓋糧範艱 ~ 觸製鹽鹹鏇構鏇壓襯網) 更多