Treg沟通代谢-免疫回路

2023-01-17

微生物疗法

对于多细胞生物，代谢和免疫是生命活动的基本需求，二者之间协同又对立的作用通过多种机制维持平衡。在代谢-免疫调节回路中，调节性T细胞（Treg）是感知并响应局部及全身代谢线索的传感器，沟通能量代谢与免疫功能，通过建立免疫耐受来维持生理稳态。代谢→Treg→免疫全身线索激素是信息传递信使，通过血液循环靶向目标细胞或者器官进行代谢调控，同样在代谢-免疫回路中也是Treg的上游指令分子。胰岛素，在葡萄糖水平升高时被分泌，高胰岛素水平能够阻碍Treg细胞抑制炎症反应的能力。胰高血糖素，有助于维持外周Treg细胞数量，并能够抑制Tconv细胞增殖，以进行葡萄糖稳态和炎症调节。瘦素，由脂肪组织（AT）分泌，高瘦素水平与Treg细胞数量成反比。mTOR通路中有瘦素受体，能够驱动CD4+T细胞合成、刺激Tconv细胞激活和发挥促炎功能，并同时降低Treg的反应性和存活。生长素释放肽，由胃和小肠在热量限制（CR）的条件下产生，能够降低代谢率，降低运动和其他形式的能量消耗。生长素释放肽表达升高能够抑制Tconv细胞增殖和产生细胞因子的能力，并诱导Treg发挥抗炎作用。糖皮质激素，在禁食和压力条件下释放，其强大的免疫调节作用源于对Tconv和INFγ的信号传导的抑制，并且还包括促进Treg细胞存活、成熟、分化以及FoxP3的表达。局部组织线索除感知全身代谢线索外，组织驻留Treg对局部代谢信号的响应是建立各处免疫耐受的关键。消化道、脂肪、肌肉是能量摄取和消耗的主要组织，其中巨大的能量波动能够通过Treg参与免疫反应。胃肠道消化道中有大量共生菌和饮食抗原，Treg对于这两类抗原的免疫耐受至关重要。除上述胰岛素与胰高血糖素外，微生物群的局部代谢产物如丁酸、丙酸有助于促进结肠中Treg细胞的生成和效应功能。Immunity. 2022 Nov 8;55(11):1981-1992. 脂肪组织（AT）AT通过储存能量来发挥内分泌调控作用，是维持代谢稳态的关键组织。长链脂肪酸会促进炎症发生，在三酰甘油合成的过程中，二酰甘油转移酶（DGAT1/2）能够减弱长链脂肪酸对驻留Treg的毒性作用，并通过游离二酰基阻碍蛋白激酶C的激活来维持FoxP3的表达，同时FoxP3通过维持脂肪酸氧化（FAO）对脂肪酸的利用，促进其细胞内代谢以抑制长链脂肪酸诱导的细胞死亡。PGE2是一类不饱和脂肪酸有机物，AT驻留Treg特异性高表达羟前列腺素脱氢酶（HPGD）来氧化PGE2，以对PGE2水平进行微调。AT中PPARγ-PPRE信号参与脂质代谢，细胞增殖、分化、凋亡，以及免疫反应，PPAR-γ活性增强能够诱导Treg增殖，并减少Tconv数量、IFNγ产生水平来减弱全身炎症反应。此外，AT中的驻留Treg还能够感知脂肪细胞衍生物（瘦素、抵抗素、脂联素）、促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）、以及肥胖因素来调节免疫反应。Immunity. 2022 Nov 8;55(11):1981-1992. 肌肉骨骼肌通过从血液中摄取大量葡萄糖，对控制血糖稳定有重要作用。肌肉损伤后Treg会迅速聚集，通过调控常驻巨噬细胞和肌卫星细胞促进组织修复，间接参与糖代谢调节。Immunity. 2022 Nov 8;55(11):1981-1992. 相关药物以代谢作为切入点，进而调控Treg是多种疾病的治疗思路，相应的各类药物均以此作为治疗靶点糖皮质激素类药物，种类繁多，能够通过Treg细胞发挥抗炎作用。雷帕霉素，作为新型免疫抑制剂，能够Tconv增殖和效应功能，并逆转Treg的无能状态同时促进其扩增。二甲双胍，诱导Treg持续扩张。吡格列酮（PPAR-γ激动剂）PPAR-γ激动剂），增加Treg上FoxP3表达水平，促进Treg细胞增殖和功能，同时减弱Tconv细胞增殖能力。热量限制模拟物（CRM），通过诱导自噬（Treg还是线粒体）维持其抑制功能，通过自噬进行线粒体质量控制甲氨蝶呤，激活AMPK以抑制mTOR通路，促进Treg细胞的免疫抑制功能。小结我们通过饮食摄入营养，产生的能量波动部分被Treg检测，对能量和免疫防御进行微调，Treg在其中的作用关键，是治疗自身炎症以及代谢紊乱相关疾病的重要靶点。参考资料de Candia P et al. Regulatory T cells as metabolic sensors. Immunity. 2022 Nov 8;55(11):1981-1992. Judge A et al. Metabolism. Essays Biochem. 2020 Oct 8;64(4):607-647. 更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥