原创｜一文读懂连续工艺验证（Continued Process Verification）

2023-01-26

医药出海

作者｜Dr. Yi Yang排版｜药研01工艺验证的三阶段工艺验证是医药产品制造的重要组成部分，是通过科学证据表明受验工艺能够始终如一地提供优质产品的行为。FDA 行业指南《工艺验证：一般原则和实践》 (Process Validation: General Principles and Practices) 指出，工艺验证是从工艺设计（process design）阶段到商业生产（commercial production）的数据收集和评估，通过它可以确认所实施的工艺能够始终如一地提供优质产品的科学证据。工艺验证并不只是某一阶段的工作内容，相反，它涉及产品和工艺的生命周期。根据 FDA 的规定，工艺验证的相关活动可以分为三个阶段：第 1 阶段工艺设计（Process Design）：在此阶段，开发商通过一系列工艺开发和生产放大活动中获取的相关知识来确定制造工艺。第 2 阶段工艺鉴定（Process Qualification，或称工艺确认）：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确定该工艺是否能够进行可重复的商业生产。第 3 阶段持续工艺验证（Continued Process Verification）：在常规生产过程中获得工艺保持在受控状态（state of control）的持续性的确认。本篇文章重点介绍第三节阶段“持续工艺验证”的概念与操作。02持续工艺验证简述“持续工艺验证”是process validation中的一个相对较新步骤。对于那些在该指南更新之前已经验证过的“老工艺”来说，也应该针对此生命周期进行（重新）验证。持续工艺验证 (CPV) 有助于将制药行业的质量管理和合规性提升到一个新的水平，但在实践中实施起来一直具有挑战性。持续工艺验证的目标，是保证工艺在商业生产期间保持在受控状态（state of control），即处于验证状态（the validated state）。 03受控状态与工艺变差在工艺验证的过程中FDA 非常重视“受控状态”。这也是他们衡量工艺验证的重要指标之一。FDA对于工艺的受控状态非常关注，在他们签发的很多警告信中都可以看出FDA对于工艺“受控状态”缺陷的指摘。ICH Q10中对于“受控状态”的解释为：受控状态为一种状况，在该状况下，一套控制措施能够始终如一地保障工艺性能（process performance）和产品质量（product quality）。虽然“受控状态”是监管机构和生产组织都在筚路蓝缕追求的目标，但不幸的是，工艺变差（proccess varation，亦称工艺变异）也是工艺本身自带的属性。在对工艺性能没有彻底洞察之前，实践者对于CPPs (crtical process parameters, 关键工艺参数) 的认定有可能存在不足，而这种缺陷的根源在于没有掌握PPs（process parameters，工艺参数）与CQA（critical quality attributes，关键质量属性）之间的C&E relationships（cause-and-effect relationships，因果关系）。这种缺陷导致了工艺变差的发生，其中部分来源于不可控的因素，通常归于工艺噪音（process noise），或被称作common cause，指的那些固有的，源于工艺设计或者设备设计本身而造成的变差（例如投料时间快慢导致的工艺变差）；而那些由于不了解CPP而由“事件“引发的变差，通常被称作special cause (也被称为assignable cause)。无论工艺变差的来源是工艺设计本身还是参数控制所导致，其结局都是工艺表现在一个时间范围内发生变异（variation），如果这种变异超过了“控制限制“（control limit），那么这个工艺就会被认定为“out-of-control (OOC)” 而非受控状态了。控制限制的计算属于统计学范畴，不在这里详细论述，感兴趣的读者可以对SPC（Statistical Process Control，统计过程控制）做延申阅读。但要提出的，out-of-control与out-of-specification并不是一个概念，前者指的是产品的某一质量属性超过了control limit，而后者是超过了specification limit。有的时候，out-of-control还有可能是因为质量属性超过了LCL (lower control limit，控制下限)，比如某个杂货含量在某一批次中数值过低，低于LCL。尽管从质量角度来看，这是一件好的事情，但如果从工艺控制的方面来看，它仍有可能被归于out-of-control的范畴，需要加以注意。因为如果你不明白这个杂质含量为什么会突然变低，也就意味着你也无法控制有朝一日它突然变高的结局。从工艺控制角度来看，你仍然需要按捺喜悦而”忧心忡忡“地去研究工艺不受控状态的原因。当然，如果质量属性在另一个方向，即UCL（upper control limit, 控制上限）越界，那么你就更有理由去寻找导致这个out-of-control的special cause（assignable cause）了，即便这个结果可能并没有造成out-of-specification的结局。出于这种对于工艺变差的关注，管理和减少变差成为了 FDA 工艺验证指南的核心。指南中明确指出制造商需要了解工艺变差的原因，具备检测工艺变差能力；了解影响 CPV 的重点应始终是识别控制策略中的变化。当关键质量属性 (CQA) 保持在规格范围内，并且关键过程参数 (CPP) 保持在经过验证的可接受范围内时，工艺理论上是处于受控状态的。而控制策略之外的结果（OOS或者OOC）主要在质量管理体系 (QMS) 中进行调查。04持续工艺验证的必要性CPV的必要性实际在上一节“受控状态与工艺变差”中已经得到了明确的提示。具体来说，CPV的必要性体现在以下几点：·监管规定简单地说，FDA 要求制造商进行CPV，如果没有足够的证据证明对工艺进行了充分的监测，FDA将发出警告信。CPV在FDA的警告信中经常出现。由于 FDA 将此CPV视为工艺验证的一部分（正如他们的指南文件中明确指出的那样），因此他们是不会在 GMP 审核中忽略对CPV 计划的检查。·避免OOS一个健全的CPV和严谨的控制策略可以避免商业制造中的失败批次（OOS）。即使它无法完全避免失败的批次，但它可以提醒制造组织在继续生产之前，能够停下来调查和解决问题，这对工艺和制造来说是一个巨大的好处。·解决工艺缺陷对于那些暂时没有造成影响的潜在问题（例如OOC但不OOS的情况），CPV可以提醒重新审查工艺，以提前规避可能会出现的问题。使用 CPV 计划可以及早发现长期趋势和偏差，从而提前优化工艺，解决系统漏洞。05持续工艺验证的操作需要指出的是，很多机构在完成了process validation第二阶段的process qualification（例如规定批次的pre-PPQ, PPQ和PV批次的生产）之后就觉得万事大吉了，往往对于continued process verification不够重视，仅仅通过年度产品质量审查 (APQR，annual product quality review) 来取代CPV的职能，这是一种不负责任的投机取巧行为。与 APQR 不同，CPV 计划需要一个能够及时检测偏差的系统（例如SPC, statistical process control），而不是在每年的某一个特定阶段回顾工艺表现。我们在前面大致了解了工艺变差的特征，因此CPV的第一阶段就是要了解固有的工艺变差的关键工具。关键质量属性 (CQA) 变差的来源可以是工艺本身、材料、环境条件、操作者、机器和测量手段。如果在这一阶段能够通过DoE，来探索CPP和CQA之间的因果关系，那么这种QbD手段能够大大帮助实践者了解和确定真正的工艺变差原因。CPV可以采用多种形式，但其核心是一个研究计划，即一个纲领性的文件，其中包含一系列参数和属性，必须在 GMP工艺操作的生命周期中定期控制和检测这些参数和属性。必须定期与来自工程、制造和质量的专家审查这些数据，包括那些OOS、偏差（biases）和趋势，以确保工艺的持续稳定性，实时的受控状态，以及可能的工艺变更不会对当前工艺效果产生负面影响。创建CPV计划的主要原因，不仅是为了符合监管机构的要求（当然监管依从性是一个很重要的原因），而且是为了防止OOS、增强工艺稳定性，并寻找持续改进的可能性。很多其它重要因素，例如CPV计划应该包含哪些数据，应该以什么频率监控质量属性，以及需要什么统计工具等，也需要在CPV计划中得到体现。5.1 持续过程验证的考虑要点1）CPV 中使用的数据来源所有先验信息（历史数据）都有助于建立 CPV 计划。然而最常用的数据包括：√工艺开发数据（Process development data）√工艺表征数据（Process characterization data）：工艺表征研究的内容包括：确定影响产品质量和产量的工艺参数；证明工艺参数操作范围和验收标准的合理性；确定工艺参数（process paramters）和关键质量属性（CQA, critical quality attributes）之间的相互作用；确保该工艺提供具有可重现的产量和纯度的产品。简单地说，工艺表征研究就是工艺验证的第二阶段，即工艺确认（process qualification）的主要关注内容。√风险评估：哪些参数和属性（CPP、CQA 等）至关重要，因此必须进行监控√商业规模生产的批次和工艺√PPQ 数据：工艺知识的验证，以及验收标准的确定2）监测频率生产计划将决定监控过程的频率。每年运行两次的流程不需要每周监控；相反，每年运行 100 次的工艺不能等到季度质量审查。找到完美的契合点可能很困难，但需要在反应过度和反应不足之间建立平衡。3）需要统计的复杂性CPV过程需要很多统计学的支持，例如统计过程控制SPC、控制表 control chart、西格玛级别 sigma level、工艺能力指数CpK等。5.2 建立持续过程验证程序的工作流程的基本思路1）人员组成FDA 建议，CPV团队应该包括统计人员，或在统计过程控制技术（SPC, statistical process control）方面接受过充分培训的人员。他们负责制定数据收集计划，以及用于测量和评估工艺稳定性和工艺能力的统计方法和程序。的确，不具备统计学头脑的人看待问题与数据，与那些具备统计学专业能力的人有时候是完全不一样的。负责CPV的人必须具有一定统计学基础，以及掌握一些统计学工具的使用方法。除了具有统计学知识的SME（Subject Matter Experts）之外，工艺工程师、制造和质量人员、质量管理人员，都应参与制定良好的 CPV 计划。2） CPV工作流程建立参数：从 CQA 开始；这些是最需要首先确定的事情。然后是CPPs，这些 CPPs 可以被监控并且可以指示工艺的变化。确立CPP其实是一个非常复杂的过程，我甚至遇到过一个运行了超过20年历史的工艺，其中的一个关键工艺参数都没有被认定，在这20多年的历史中一直“风雨飘摇”地未被监控，而CQA也经常碰运气一样地在合规与违规之间漂移。20年前的工艺验证指导性文件还没有出炉，但FDA指南文件明确指出，那些在文件出台之前就已经存在的老工艺也应该经历“重验证”的过程。CPP的确认，在我看来是CPV的灵魂所在，只有这些CPP被正确指认并严格控制在其PAR（proven acceptable range）之内，工艺表现的一致性才能得到确保。建立工具：在建立参数的基础上，应该收集必要的数据，并使用合适的工具对这些数据进行收集和处理。常见的工具包括control chart, CpK等。建立统计方法：最后，确定应该使用哪些统计应用程序，并对结果进行分析，以准确判断工艺的受控状态。这需要团队中统计学家们的贡献。实施计划：确保适当的人员定期执行监控计划。 06总结通过收集和评估工艺验证第 3 阶段，即连续工艺验证 (CPV) 数据而获得的工艺知识，可以为制造商提供宝贵的商业价值。完善的CPV 收集最大数量的产品数据，这是一种组织资产，可以实现持续生产改进、稳定可靠的供应、产品质量保障，以及相关的知识产权。尽管 FDA 的工艺验证指南已经存在很长时间，而且其他监管机构（EMA、WHO）继续接受第 3 阶段 (CPV) 概念，但数据管理、分析能力、以及技术挑战等众多因素，使得从业者常常会忽视CPV的运作。ICH Q12 推荐解决方案，如批准后变更管理协议 (PACMP，post approval change management protocol)，需要大量的产品和工艺数据，以及持续的趋势分析，以确保工艺控制。这反过来更凸显了有计划的持续工艺验证的重要性。------------THE END------------点击查看：投稿获丰厚稿费关注药研一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办近60期药品研发、注册领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2022年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的2600余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作近百期直播课，全网观看突破100万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量4000+。商务合作：15911172616