人物风采丨沙砾生物刘雅容：B轮融资4亿元，2款细胞疗法进入临床，沙砾生物有何特色？

2023-10-18

细胞疗法基因疗法优先审批免疫疗法申请上市

在细胞和基因疗法（CGT）的治疗领域，实体瘤是一座难以逾越的高峰。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以其肿瘤特异性强、浸润性好、安全性高等优势，已成为实体瘤治疗领域的新生力量。今年1月，《新英格兰医学杂志》公布了TIL疗法针对实体瘤首次进行的大型随机3期试验结果，证实TIL疗法能显著延长实体瘤患者生命。今年3月，潜在首款TIL细胞疗法lifileucel在美国完成递交上市申请，之后获得FDA授予优先审评资格。这些积极进展也为行业开发TIL产品带来了更多的信心。在中国，目前也有很多新锐投身于TIL疗法开发，BioBAY园内企业沙砾生物正是其中之一。沙砾生物成立于2019年，专注于肿瘤免疫细胞治疗，已开发以TIL药物为代表的研发管线。自成立以来，该公司已建立TIL药物制备工艺、细胞药物开发体系以及多个应用于下一代TIL药物开发的技术平台。目前，沙砾生物的在研管线中第一代TIL产品即将进入关键性2期临床，第二代基因编辑型TIL产品已在中国获批临床，另有第三代的系列下一代基因编辑型TIL产品正处于早期研发阶段。近日，该公司还完成由中金资本旗下基金领投的4亿元B轮融资，以支持其创新TIL疗法管线的开发。作为CGT领域的新星，TIL疗法在全球尚处于早期研发阶段。目前，TIL疗法的开发主要存在哪些挑战？沙砾生物的第1-3代TIL产品管线有望解决当下肿瘤治疗中的哪些痛点？展望未来，细胞和基因疗法领域又有望迎来哪些变革性疗法？我们为大家分享一篇药明康德内容团队近日对沙砾生物联合创始人兼首席执行官（CEO）刘雅容博士的专访，共同寻找答案。Q：您为什么会选择在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法领域创业？刘雅容博士：创立沙砾生物前，我曾在一家细胞治疗公司从事CAR-T产品研发工作，亲眼见证了细胞疗法在血液瘤中的治疗效果，患者的积极反馈更是让我对细胞疗法充满了信心。不过，我真正的研究兴趣是实体瘤。虽然已有很多PD-1/L1抑制剂上市，但许多实体瘤患者仍无法从中受益，这个领域仍存在巨大的未满足需求。TIL疗法作为一种基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的活性药物，是突破实体瘤治疗很好的一个切入点。2019年前后，全球范围内的TIL疗法也迎来颇多积极进展，包括在学术会议上看到很多亮眼的临床数据。也就是这一年，我联合创立沙砾生物，我们的目标是希望能够为实体瘤患者带来安全、有效的TIL疗法。Q：沙砾生物的肿瘤免疫细胞治疗管线有何独特的优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些痛点？刘雅容博士：TIL疗法的第一个优势是肿瘤特异性强，可通过靶向多种肿瘤抗原克服肿瘤异质性的问题。与CAR-T或TCR-T等其它细胞疗法只能识别1~2种抗原不同，TIL疗法取材自患者肿瘤组织，天然就具备识别肿瘤异质性抗原的能力，这个优势是其它细胞疗法通过基因改造难以超越的。TIL疗法的第二个优势是肿瘤浸润性好，由于本身来自于肿瘤，TIL已经具有合适的趋化因子受体系统，因此这类疗法能够在回输后更好地浸润肿瘤组织。此外，TIL疗法安全性高，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，因此安全性相对较好。Q：要实现沙砾生物肿瘤免疫细胞治疗产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？刘雅容博士：当下，TIL疗法的开发并非易事，成药性是第一代非基因编辑TIL产品正在面临的主要挑战。因此，沙砾生物创立时就注重建立高度互补的团队，并与10多家三甲医院合作获得近400批肿瘤临床样本，开展大量工艺开发。肿瘤样本的高度异质性促使我们必须投入大量资源和人力去研究，并与免疫学家建立功能评价体系，以确定哪些工艺能培养出高质量的TIL产品并且潜在可能跟临床疗效具有相关性。此外，我们还在研究一些生物标志物，以帮助选择合适的靶点和患者群体，以及未来用于临床有效性监测和产品质量控制等。TIL产品开发面临的另一大挑战是在体内容易受肿瘤微环境抑制，具有杀伤能力的免疫细胞回输到体内后杀伤力会显著减弱。对此，沙砾生物正通过不同的基因编辑策略研发下一代产品。我们的第一代产品只在工艺开发层面进行优化；第二代产品采用病毒转导TIL细胞，使其过表达融合蛋白以增强细胞在体内的存续和杀伤；第三代产品则采用CRISPR-Cas系统敲除胞内抑制型基因，从而克服免疫抑制性肿瘤微环境。目前，沙砾生物已建立发现胞内抑制型靶点的平台，可通过体内和体外两个筛选平台建立不同的肿瘤模型，模拟TIL细胞在体内的生存环境，通过施加不同筛选压力，找出对TIL细胞抑制最大的通路，进而开展针对性编辑。另外，由于疾病自然进展和患者基础状态较差，目前全球范围内的TIL产品具有潜在疗效的适应症仍相对有限。对此，沙砾生物已针对15个适应症进行了系统分析和大量工艺开发，期望发现TIL潜在的可拓展适应症。除了拓展适应症，我们同时还希望具有肿瘤杀伤能力的免疫细胞在体内长久存续，但杀伤型T细胞大多为效应T细胞，其存活时间并不长。对此，我们通过编辑或工艺优化，一方面让效应T细胞在短期内对肿瘤进行快速杀伤，以抑制肿瘤生长并达到肿瘤缩小的目的；另一方面是保留部分具有分化为效应T细胞潜能的记忆型T细胞，从而为患者带来持久的抗肿瘤效果。Q：在未来几年，预期沙砾生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？刘雅容博士：未来几年，我们的研发管线还是有许多重要的进展值得期待，其中包括：1）第一代TIL产品GT101在中国获批，并快速推向上市让更多患者获益；2）第二代TIL产品GT201在不同疾病中进行临床试验，特别是探索一些全球尚未报告疗效的实体瘤适应症；3）第三代TIL产品GT316在中国和美国两地进入临床阶段，该产品目前正在进行工艺开发并在临床前表现良好，但其新颖性也可能让其面临CMC方面的挑战。此外，沙砾生物还在探索其它研发项目，如肿瘤疫苗或通用型细胞疗法，期望利用我们对免疫学的理解造福不同阶段、不同适应症的患者。Q：就细胞和基因疗法（CGT）整个领域而言，您认为当前面临的挑战和机遇分别有哪些？刘雅容博士：目前该领域主要挑战在于研发和生产成本高的问题，这会影响企业创新能力的持续性和持久性。不过，CGT产品的潜力也不容忽视，它有望一次注射带来长期的生存获益，节约了大量临床成本和其它辅助药物的使用。因此，如何从药物经济学的角度思考这个问题，需要产业界与生态圈各个环节一起探索。当下，行业正在寻求各种方式来降低CGT产品的研发生产成本，包括扩大产能、开发通用型细胞疗法等，以提高患者可及性。Q：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到沙砾生物所在的细胞和基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？刘雅容博士：无论公司处于哪个阶段，合作都十分重要。对沙砾生物而言，合作体现在多个维度。一种是与高校和科研院所合作，我们对高校和科研院所在基础科研领域的创新发现非常感兴趣。另一种是与Biotech同行的合作，沙砾生物在靶点等方面的研究成果有望帮助其它公司扩充产品管线，而其它公司的技术平台也可能帮助我们开发新分子。另外，我们也非常注重与上下游供应商的合作，这也有助于加速产品的研发和上市。Q：在细胞和基因疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？刘雅容博士：在我看来，未来十年CGT领域会有越来越多的产品获批上市，而且速度会比之前更快。从适应症领域来看，这些产品将覆盖各式各样的患者群体，包括罕见病、肿瘤、自身免疫性疾病等等。除了个体化产品，通用型细胞治疗产品也会在未来十年内有较大突破，包括找到合适的目标群体或者应用场景，推动产品快速上市。此外，CGT产品在工艺方面也有望迎来重要改变。工艺是产品的一部分，定义了产品本身，但其复杂性也使产品变得复杂。当下，细胞工艺可能是限制细胞治疗产品快速上市的最大因素。由于CGT开发尚处于早期阶段，行业对于工艺的理解有待深入，目前大家在这一方面正在开展积极的交流与合作。十年后，我相信CGT产品的工艺方面也会迎来非常大的进步。Q：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？刘雅容博士：我比较偏乐观，相信十年后科技发展将远远超出我们的想象，可能今天所谈论的问题都会被解决，比如攻克晚期实体瘤、将CGT拓展至各种适应症等。未来，肿瘤将变成一种慢性病，人们可能会关注如何提升生活质量和延长寿命。之所以如此预判是因为大约在10年前，产业的短期目标是找到能帮助患者带瘤生存5年的治疗手段，直到新产品或新技术出现。实际上，通过早诊早筛和积极治疗，今天这一目标在很多适应症上已经实现。我们有理由相信，随着技术不断积累，研发效率不断提升，某些疾病可能会在治疗上迎来更大突破，甚至获得痊愈。Q：作为创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？刘雅容博士：不管处于什么样的环境下，我们都应该保持初心，乐观看待。虽然我们无法改变外界环境，但是我们可以通过努力对自身所在的领域产生积极影响，小至公司内部或者某个细分领域。因为我相信，挑战中往往蕴含着机遇，我们需要做的就是发现并抓住它。▌文章来源：医药观澜责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读人物风采丨艾博生物英博：如果你无法适应风险，可能不太适合创业人物风采丨亘喜生物曹卫博士入选2023年度【PharmaVoice 100】榜单人物风采丨海迈医疗邱雪峰教授“爱折腾”：从一线心血管外科教授到人工血管创业者